先天性心脏病(CHD)的发病率约占每年活产新生儿总数的5‰-8‰,是最常见的先天畸形，也是导致患儿死亡的重要原因。过去的数十年中，随着心脏外科手术技术的提高以及围术期相关诊治的改善，CHD患儿的存活率不断上升，但是一些患儿神经系统的功能状况不容忽视，有近一半的儿童幸存者存在广泛性的神经系统发育缺陷。

　　虽然这些缺陷常归咎于外科手术造成的脑损伤所致，但是既往有研究表明一半以上的CHD婴儿在新生儿期接受手术前就已经有神经系统的异常，这些异常的原因是多因素的，可能与基因异常，缺氧损伤或者栓塞等有关。因此，本文就CHD对胎儿期以及婴儿期患儿脑发育的影响，包括胎儿宫内的脑发育障碍、脑血流异常，基因异常，婴幼儿先天性神经系统功能和组织结构异常、后天性脑损伤等方面进行综述。

　　1、CHD胎儿脑血流异常

　　心脏畸形引起心内血液循环的改变，是造成脑血流异常的原因。其原理是复杂的，可能与脑血流的含氧量、心功能以及心输出量相关。心脏畸形可能造成胎儿脑血供及氧供不足，如果胎儿循环自我保护的代偿机制不能有效代偿，则脑血管会进行自我调节，而其自我调节机制被认为是神经系统发育异常的先兆。因为脑血管舒张出现在胎儿氧合受累之前，可以及时反应胎儿高危以及胎儿循环异常。但是换句话说，该保护机制对与维持大脑正常的发育是不充分的。

　　Donofrio等应用多普勒超声技术测量胎儿脑血管的阻力指数和搏动指数[1]，有研究认为这些指数低于正常值与胎儿生长迟缓以及神经发育异常相关[2-6]。而脑动脉/脐动脉的这些指数的比值用来评价脑血管的自动调节能力，比任何一个单一的指标更能预测胎儿宫内发育迟缓和神经系统预后不良。Arbeille等[4]研究发现妊娠15周后，正常胎儿脑动脉及脐动脉的阻力呈直线下降，但是脑动脉的阻力始终高于脐动脉的阻力。该研究中97％的正常胎儿脑动脉/脐动脉阻力比>1，88％的发育迟缓胎儿该比值<1.0。

　　CHD胎儿脑动脉阻力以及脑动脉/脐动脉阻力比与正常胎儿相比要低。其中，左、右心发育不良综合症的胎儿中异常脑动脉/脐动脉阻力比的发生率最高(58％，60％)，TOF和TGA次之(45％，25％)。Gramellini等[5]研究发现，高危妊娠30周后胎儿的脑动脉/脐动脉搏动指数比<1.08，对于胎儿宫内发育迟诊断的准确性为70％，而对于围生期胎儿预后不良的预测的达到90％。

　　心脏功能也可以对胎儿脑血流的分配以及出生后神经系统的发育影响，Guorong等[7]研究发现，CHD胎儿脑动脉搏动指数正常，而脐动脉/脑动脉搏动指数比升高，提示血液的重新分配更多倾向于大脑，而伴有充血性心力衰竭的CHD胎儿脑动脉搏动指数降低，则暗示心功能的减退可以导致脑血管扩张。

　　另外，应用多普勒超声技术检测胎儿主动脉峡部舒张期逆向血流也可以间接预测高危妊娠的胎儿神经系统发育不良。在胎儿期，舒张期主动脉峡部的血流方向是朝向降主动脉的。主动脉峡部舒张期逆向血流可能归因于胎盘疾病和(或者)包括CHD在内各种原因造成的大脑缺氧使脑血管反应性的扩张，从而导致大脑/胎盘血管阻力比的改变[8-10]。

　　2、CHD患儿相关的基因异常

　　在已知的遗传染色体疾病如唐氏综合症, DiGeorge综合症, Turner’s综合症，William’s综合症，velocardiofacial (VCFS)综合症等通常伴有不同程度的心血管畸形及发育迟缓[11]。唐氏综合症的患儿都有不同程度的神经发育障碍，其心血管畸形的发病率约为40％，其中心内膜垫缺损和室间隔缺损最常见。 DiGeorge综合症和VCFS综合症常伴有主动脉弓离断以及永存动脉干。Turner’s综合症的患儿存在与主动脉瓣畸形和主动脉狭窄相关的IQ减低。William’s综合症的患儿认知行为障碍与主动脉瓣上狭窄及肺动脉分支狭窄相关。另外，Gaynor 等[12]发现载脂蛋白E 的遗传多态性可影响中枢神经系统损伤后的神经系统修复能力。APOEe2等位基因携带者精神运动发育评分明显降低，暗示大脑损伤具有基因敏感性。

　　3、 CHD患儿先天性神经系统功能异常

　　Limperopolous等[13-14]前瞻性的对CHD患儿术前行神经系统功能的检查，发现50％的新生儿以及38％的婴幼儿存在异常。Chock等[15]报道CHD患儿术前严重神经系统异常(如癫痫，异常语调，舞蹈手足徐动症)的发生率约为17％。Glaucer等[16]对左心发育不良综合症(HLHS)患儿行神经系统检查发现，38％的患儿存在神经系统功能异常或者癫痫。在新生儿中，神经系统异常包括：肌张力减退、肌张力亢进、神经过敏、运动不协调以及注意力不集中。

　　62％的新生儿存在情感自我调节能力减弱，34％存在喂养困难，5％出现癫痫。在婴幼儿期，神经系统异常包括：肌张力减退、偏头、嗜睡、坐立不安、烦躁、运动不协调、喂养困难等，同时还常伴有孤独症。Limperoupoulos等[17]对60例CHD婴幼儿术前行神经系统功能以及脑电图检查，发现19％有癫痫样表现。而对于CHD儿童而言，虽然大多数智能发育在正常范围，但往往落后于同龄健康儿童，发绀型CHD患儿出生后常由于慢性缺氧和营养不良,其智能损伤常较非发绀型严重，同时可能出现语言功能障碍和学习障碍甚至精神发育迟滞等。Bjarnason-Wehrens等[18]采用身体协调能力测试评估194例CHD儿童的运动系统发育情况, 年龄(10.0±2.7)岁，并选取健康对照组455例,年龄(9.6±2.17)岁，结果CHD组26.8％出现轻度运动系统失调,31.9％出现严重运动系统失调,健康对照组二者分别为16.5％和5.5％，CHD组显著落后于健康对照组(P<0.01)。

　　4、 CHD患儿先天性神经系统组织结构异常

　　没有明确基因综合症的CHD患儿中，中枢神经系统异常的发病率也很高，这可能与不明基因异常、血流动力学异常所导致的大脑畸形、大脑损伤和大脑发育迟缓有关[19-20]。对HLHS患儿进行尸检发现该病中枢神经系统异常的发生率很高，27％有明显的小头畸形，27％存在皮质形成异常，10％存在严重的中枢神经系统畸形(如胼胝体发育不全以及前脑无裂畸形)[20]。活体CHD患儿可以通过物理学以及神经影像学方法在术前检出是否伴有中枢神经系统结构异常。经颅多普勒超声可以检测到的中枢神经系统异常包括脑萎缩[21]、基底神经节钙化[21-22]、脑室及蛛网膜下腔扩张[15,19,22]等。而新的MRI技术，如磁共振波谱(MRS)与扩散张量成像(DTI)为活体新生儿脑发育的研究提供了新视窗。

　　MRI对术前CHD患儿脑发育异常的检出率很高。Licht[23]等采用MRI对25名CHD患儿进行检查，发现53％存在大脑损伤，包括小头畸形(24％)、囟门关闭不完全(16％)、脑室周围白质软化(PVL)(28％)。小头畸形在氧饱和度小于85％的紫绀型新生儿中发生率更高。而白质损伤是早产儿脑部损伤的特征[24]，在CHD足月产婴儿中出现，因此，有学者认为该异常可能始于胚胎时脑血氧运输减少，这一理论被CHD胎儿宫内脑血流的研究进一步证实。另外，Licht等[25]采用MRI测量HLHS和TGA足月新生儿头围以及大脑的成熟分数(包括四个参数：髓鞘形成、皮质内折、神经角质细胞移行带退化、生发基质组织的存在)，发现患儿的头围小于对照组一个标准差，大脑成熟总分明显小于对照组，本研究提示CHD足月新生儿较对照组正常儿童延迟一个月左右成熟。

　　MRS和DTI可以对脑的显微结构与代谢异常进行研究，发现N-乙酰天冬氨酸与胆碱的比值随着脑部成熟增加，乳酸盐与胆碱的比值则将随着脑部成熟而下降,平均扩散值也会随着脑部发育下降,白质径的各项异性分数随着脑部发育增加。CHD足月儿的脑发育是迟缓的,超过一半的CHD患儿在术前就有神经系统异常。 Miller等[26]对41例CHD足月新生儿(29例大动脉转位，12例VSD)与16例出生时间相近的对照组婴儿比较，结果13例CHD患儿有白质损伤，对照组新生儿无此现象;CHD 患儿的N-乙酰天冬氨酸与胆碱比值下降10％、乳酸盐与胆碱比值增加28％、平均扩散值增加4％、白质径的各向异性分数下降12％。MRI术前脑部损伤与MRS或是DTI结果并无明显相关,因为脑部显微结构与代谢异常在常规MRI看不到。

　　此外，MRI和MRS还可以对胎儿期脑发育异常进行检测。Limperopoulos等[27]通过三维MRI测量胎儿颅腔容积、脑脊液容积、全脑容积，MRS检测N-乙酰天冬氨酸与胆碱的比值、乳酸盐水平，对55例CHD胎儿与50例对照组胎儿比较(孕25-37周)，发现CHD胎儿全脑容积、颅腔容积比对照组胎儿小，N -乙酰天门冬氨酸/胆碱比值比对照组胎儿增加的速度慢。多因素分析认为，全脑容积与心脏畸形以及通过心输出量独立相关，N -乙酰天门冬氨酸/胆碱比值和乳酸盐水平可以预测心脏畸形，主动脉弓顺行血流减少。同时，该研究提示晚孕期CHD胎儿，尤其是存在心输出量减低时，通过影像学检查一般都可以找到其大脑发育迟缓、新陈代谢障碍、全脑容积减小的证据。

　　5、术前CHD患儿后天性脑损伤

　　除了先天性神经系统发育迟缓，由于CHD患儿缺氧或非缺氧状态下血流动力学的改变，还可导致患儿后天性脑损伤。Glauser等通过对HLHS患儿(一半未行手术治疗)的尸检发现，45％伴有脑缺血缺氧损伤和(或)颅内出血。脑缺血缺氧损伤包括：脑坏死、脑室周围白质软化症、脑干坏死。经颅多普勒超声研究可以检出这些损伤，表现为脑室出血、脑萎缩、神经基底节钙化、脑室及蛛网膜下腔扩张和缺血性改变。Licht等[23]发现，在术前MRI检查中，28％的CHD患儿存在PVL。

　　Mahle等[28]同样发现，25％的CHD患儿术前MRI检查有明显的缺血性损伤，包括PVL或者脑梗死;50％的患儿MRS检查发现乳酸盐持续升高，进一步证明了大脑缺血的存在。最近，McQuillen等[29]通过神经影像学方面的证据，发现39％的脑损伤的患儿，脑卒中继发于脑白质损伤。本研究提示脑白质损伤特别是PVL的高发，应注意其他原因造成的新生儿缺血缺氧;CHD患儿部分后天性脑损伤可能与脑血管床畸形和(或)脑发育异常有关;也可能由于患儿脑白质细胞容易受损所致，与早产儿细胞易碎性相似。

　　另外，除了神经影像学方面的证据，各种血清生物学指标也可以检出CHD患儿后天脑损伤。有研究表明，高水平的血清乳酸是总体灌注不足的标志，术前CHD患儿的该指标持续升高[30]。神经胶质衍生蛋白S100B与脑缺血有关，术前CHD的患儿S100B水平升高[31-33]，其中HLHS最高，且与升主动脉的内径呈负相关，本研究结果进一步说明HLHS胎儿及婴幼儿主动脉顺行血的多少直接影响脑灌注以及造成术前缺血性脑损伤[33]。此外， CHD患儿术前还存在促炎性细胞因子IL-6持续升高和IL-10持续降低[34]。

　　结语

　　CHD婴儿往往在新生儿期接受手术前就已经有神经系统的异常，该异常是CHD导致的早期宫内发育障碍，以及后天进一步损伤的结果，原因被认为是多因素的，与基因异常，脑缺氧损伤或者栓塞等有关。目前，国外已经开始开展了这方面的相关研究并取得了一定的成果，但是就国内而言，大多数的研究重点仍然集中在外科手术后神经系统的损伤，对术前神经系统的异常的关注较少。希望通过CHD患儿术前神经系统异常的研究提供，为将来对特殊心脏畸形胎儿采取早期干预，通过改变其血流动力学、增加脑供氧，最终改善早期神经系统发育的研究提供理论依据。