一、慢性白血病的历史回顾

　　从人们首次描述白血病的症状起，经过一个半世纪160多年，特别是由于检验技术的发展使人们逐渐认识到白血病实际是一组极不均一的疾病。尸检的血液学特征首先引起早期白血病研究者们的注意。根据Gunz和Henderson的记载，尽管早在1811年人们已注意到了白血病，但对白血病首次精确的描述一般认为是Velpeau于1827年发表的。随后，Barth和Donne以及Craigie也作了进一步观察。不过，认识到白血病作为一个独立的病种，却应归功于苏格兰的Bennett和德国的Virchow于1845年的报道。这些典型的病例是John Meredith，一个来自爱丁堡的28岁的售货商，和Marie Straide，一个柏林50岁的厨师。这俩病人感觉不适有1.5~2年，他们并逐渐恶化，包括进行性乏力、出血及其他症状。两个病例尸检时的显着特征是巨脾和血细胞成分持续增加，特别是白细胞成分。1846年，Fuller首先给或者的病人诊断为白血病，1852年美国报告的首例白血病病例为一位来自费城的17岁渔民，以后相继又报告若干病例，多来自波士顿地区。

　　早期区分不同类型白血病的尝试包括Virchow’s有关脾源和淋巴源白血病的分类，每一类白血病都与特定的白细胞类型相关，这种划分大致与髓系和淋巴系白血病相同。1870年，Neumann作了重要补充：“脾细胞性白血病的细胞实际来源于骨髓。”1889年，Ebstein首先在临床使用了“急性白血病”这一名词，在此之前，人们一直以为白血病是一种慢性病。Ebstein还发现急性白血病与慢性白血病“急变”不同。很快人们发现急性白血病的生存期很短，而慢性白血病存活时间稍长。

　　表1           慢性白血病历史上的里程碑

　　年                     事                    件

　　1845             认识到白血病作为一组疾病（可能为CML）

　　1846             第一次为活着的病人诊断白血病

　　1865             首次治疗CML的Fowler’s溶液

　　1891             血细胞染色技术的发展

　　1895             发现X-线照射

　　1924             认识到CLL为一种独立的临床症候群

　　1934             用实验学方法证实白血病的恶性特性

　　1946             对白血病有效的化疗――氮芥

　　1960             鉴别出费城染色体

　　1966             认识到白血病为一种细胞增值性疾病

　　1966             在CML治疗中引入白血细胞去除法

　　1973             认识到（9；22）位染色体一位的特性

　　1978             引入自体移植治疗CML

　　1984             首次描述BCR在CML中的作用

　　1990             证实ABL-BCR基因在小鼠可引起CML样的疾病

　　国内，1948年邓家栋与Forkner报道一例嗜酸粒细胞白血病

　　Fowler’s溶液，1％三氧化砷溶液是第一种对治疗CML有益的溶液。1865年，Lissauer的病人在接受Fowler’s溶液治疗前已近垂死，接受Fowler’s溶液治疗后病情好转并持续此状态好几个月。此后砷剂治疗CML大约30余年。合适的剂量能够控制发热，降低白细胞数和缩小脾的大小，减轻瘙痒症和瘙痒，并改善贫血。

　　表2 CML治疗简史

　　1930～　有机砷溶液

　　1950～  切脾，脾区放疗，白消安（busulfan,BU）

　　1970～　羟基脲（hydroxyurea,HU）

　　1980～　干扰素α及以干扰素α为基础的的治疗

　　（干扰素α＋BU/HU/AraC/三尖杉酯碱/其他），造血干细胞移植

　　1999～  STI571即甲磺酸伊马替尼（Gleevec/Glivec，格列卫）

　　近一个世纪以来的CML治疗简史。循证医学的结论是：白消安（马利兰）的疗效优于脾区放疗，羟基脲优于马利兰，而切脾是无效的。了解现有治疗方法的利弊可为病人设计适合个体的治疗方案。治疗的终目标是持久清除Ph克隆或达到分子缓解，目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法。次目标是延长慢性期，提高生活质量，防止进展，因为一旦进展，有效治疗甚少。

　　CML-CP是治疗关键时期，也是治疗的有效期。CML-AP与CML-BP期治疗与急性白血病相同。此处重点介绍CML-CP治疗。

　　二、中医的治疗特色：

　　（一）“简、便、廉、验”

　　简：“简洁而不简单”

　　便：便利

　　廉：廉价、便宜，适合底层民众

　　验：灵验、有效。这是关键。

　　治头与治尾，找准患者群：弱势群体和传统文化信仰者，比如林黛玉饰演者陈晓旭、梅艳芳等等。反面的例子也有，比如梁启超这样的大师，因为迷信西医，结果把没病的右肾给切掉，结果英年早逝，是中国近现代文化史上的大事情。据后来公开的梁启超病历档案显示，梁于1928年3月在该院行肾脏切除手术，至1929年1月病逝，前后不足一年，时年57岁，对于一个国学大师而言，无疑是巨大损失。资料显示，梁启超患的是左肾肾结核，经德国及协和医院专家诊断该肾大面积坏死，肾功能不全。但是，因为右肾完好肯定不会出现尿毒症，右肾被误切以后，左肾不能正常代偿，很快就会出现尿毒症。

　　娱乐界的罗京、马华、李媛媛等，皆是人财两空，追悔莫及。

　　（二）灵活性与多样性

　　《孙子?虚实篇》：“兵无常势，水无常形；能因敌变化而取胜者谓之神。”

　　兵多将广：中药如同遍布地球的矿产，取之不尽，用之不竭。

　　剂型上的多样性：膏、丹、丸、散，还有注射剂；内治、外治和内外同治，比如中药汤剂和中成药内服，外敷青黛或清黄散

　　（三）毒副作用相对较少，病人乐意接受

　　尤其是老弱患者。

　　《孙子?作战篇》：“不尽知兵之害者，则不能尽知用兵之利也。”

　　《孙子?作战篇》：“用兵执法，全国唯上，破国次之；全军为上，破军次之。”

　　（四）具体的治疗策略

　　思路： 慢粒未治疗的自然病程平均31个月，经药物治疗生存期已有了延长，采用异基因骨髓移植已有不少无病长生存者。

　　慢粒一旦进入加速期或急变期，就缺乏满意的治疗措施，难以使病情逆转，因此有效地控制慢粒慢性期的病情进展是延长患者生命的重要措施。药物治疗慢粒的理论依据是减少慢性期中具有遗传不稳定克隆性细胞的数量，减少第一次基因突变发生的机率，阻碍慢性期向急变期进展，因此减轻肿瘤负荷，减少白细胞数和Ph(+)克隆数与慢粒的慢性期病情有直接相关。近几十年来，血液学工作者一直致力于探索一种有效的药物治疗方案，既能将肿瘤负荷减少到最低限度，又不引起严重毒副作用和诱发急变。

　　三、中医药治疗

　　总览近10年有关慢粒研究之中医药文献，较为一致的看法是：病机特点为“虚、瘀、毒”三个方面，证候特点是本虚标实，虚实夹杂，治疗方式为病证结合、分期论证，主要治法为清热解毒、清肝泻火、活血化瘀、扶助正气（气、血、阴）。临床疗效仅仅是改善症状，取得临床及血液学的缓解，延长慢性期。

　　（一） 辨证论治：

　　辨证论治是中医治疗任何疾病的基本方法，也是主要特点，治疗慢粒也不例外。

　　有关对慢粒的中医辨证分型，目前尚无统一的意见，但综合各方观点，大致分为：

　　阴虚内热、瘀血内阻、气血两虚和热毒壅盛四型，分别选择青蒿鳖甲汤、膈下逐瘀汤、八珍汤及清营汤联合犀角地黄汤。

　　在此基础上，可以灵活加减，如加入现代药理实证研究却又抗肿瘤药物的草药，比如半枝莲、白花蛇舌草、七叶一枝花、山慈菇、莪术、薏苡仁、姜黄、青蒿、肿节枫、鹿衔草、雄黄、砒霜、斑蝥、蟾酥、守宫等等；或配合中成药内服外治，变化无穷。这就是所谓的“兵无常势，水无常形”。

　　（二）复方或单方单药

　　1）  当归龙荟丸：１０～30g，每日２次，口服。

　　2）  青黛：分装胶囊，每次2～4g，每日３次，饭后吞服。

　　3）  青黄散：青黛、雄黄之比为9：1，分装胶囊，每次3～5g，每日３次口服。缓解后以每日3～6g的维持量，维持血象在正常范围。

　　4）  六神丸：30粒/次；每日３次，口服。

　　5）癌灵一号：注射液，由砒石内含三氧化二砷１ｍｇ、轻粉内含氯化低汞0.01mg，组成，每只2.0ml。

　　6）梅花点舌丹：每日30粒，分３次温开水送服。

　　7）牛黄解毒片：每次3～4片，每日２次，口服。

　　8）大黄蛰虫丸：每次1丸，每日2～3次，温开水送服。片仔癀或新癀片

　　9)抗白灵：3～5粒，每日２次饭后服。（陶淑春 1992、1997）。

　　10）理血康：山豆根、蚤休、青黛、蛰虫、莪术―活血解毒（李晓慧1999）。

　　11）清肝化瘀汤（汪学友 1996）。

　　12）扶正抑癌冲剂：炙黄芪、当归、女贞子、旱莲草、生地、何首乌等，治疗微小残留白血病。（周蔼祥 1996）。

　　3、 砷制剂

　　亚砷酸10ml加5％葡萄糖或0.9％生理盐水500ml，日１次，静滴， 30天为一个疗程。

　　《神农本草经》：“雄黄，……主寒热、鼠瘘、恶疮、疽痔、死肌”“雌黄，……主恶疮头秃、癣、疥、杀毒虫、虱、身痒。”砒石首载于《开宝本草》。《本草纲目》：“生者为砒黄，炼者为砒霜。”“砒性猛如貔，故名。惟出信州，故人呼为信石，而又隐信字为人言”。雄黄主要成分为硫化砷（AS2S2），含砷75％，硫24.9％。雌黄为三硫化二砷（AS2S3），含砷61％，硫31％，别名黄安、昆仑黄、砒黄。砒石主要成分是三氧化二砷（AS2O3）。

　　４、靛玉红及其衍生物异靛甲

　　靛玉红是从青黛中提取的有效成分。异靛甲（methylisoindigotin）由中国医学科学院历经20余年研制成功，是我国首创的双吲哚抗肿瘤药。。用量为每日75～150mg，分3次连续服用至白细胞降至4.0×109/L停药。白细胞数下降开始时间、降至最低时间与缩脾时间均略长于BU，但缩脾效果优于BU。副作用有恶心、纳差、腹痛、腹泻甚或便血。此外还有不同程度的骨、关节痛等。因副作用大于HU，疗效不及HU而未被广泛使用。此药亦不能消除Ph克隆，不能防止急变。

　　靛玉红治疗314例慢粒，有效率87.26％，缓解率59.87％，中数生存期31.5个月，缓解者的平均生存期超过6年。近半数患者有腹痛、腹泻等副作用，6.97％患者可发生粘液样血便。

　　1982年医科院药物所定向全合成甲异靛，它克服了靛玉红溶解度差及胃肠道副作用，而且疗效提高。1997年全国Ⅲ期临床观察374例，总有效率90.1％，缓解率高达81.3％。缓解效果好，达最佳疗效时间73.3天，中数生存期43个月，缓解者平均生存期53.77月，最长者达109个月以上。主要副作用是骨骼关节疼痛。

　　异靛甲可与羟基脲合并服用。异靛甲是慢粒维持治疗的主要药物。

　　５、三尖杉酯碱（harringtonine，HT）

　　是一种植物碱，为我国所独创。常用的是三尖杉酯碱（harringtonine，HT）与高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）。1984年，国内已有用HHT治疗CML及其他骨髓增生性疾病的报道，但病例数少。1995年，O’Brien及Kantarjian等报道了用高三尖杉酯碱2.5mg/（m2?d）连续静脉滴注14天，以后每月用7天，连续6个月，治疗晚CML-CP期病人。2/3患者患CHR，其中50％以上患者是对IFNα耐药的。O’Brien等于1999年又报道了用同样方法对早CML-CP期病人作为诱导缓解，用IFNα5MU/（m2?d）维持治疗6个月。CHR率与主要遗传学缓解率（Ph+≤35％）分别是92％与27％。随后有学者用HHT联合小剂量Arac或IFNα或其它的报道。

　　６、青蒿琥酯

　　从中药青蒿中提取的有效成分，最初用于治疗疟疾，目前广泛运用于包括白血病在内的恶性肿瘤以及免疫性疾病等。

　　目前国内还有不少学者以中医药治疗慢性粒细胞白血病，如中医研究院西苑医院的青黄散，抗白丹(青黛、雄黄、巴豆、川乌、乳香、郁金香、槟榔、朱砂)，上海中医学院的牛黄解毒片(雄黄、牛黄、生大黄、生石膏、桔梗、冰片、甘草)。佳木斯中心医院和广州市一院的紫金锭(山慈菇、雄黄、朱砂、大戟、千金子霜、麝香、五倍子)以及天津中医学院的六神丸(牛黄、蟾酥、麝香、雄黄、珍珠、冰片)。大连中医血液病研究所的白血康(青黛、雄黄、丹参等)等均有较好的疗效，其中均以雄黄为主药，雄黄乃含硫化砷的黄色矿物，砷有毒，对骨髓有抑制作用，但对肝脏及肾脏均有毒性作用，剂量掌握不好可发生慢性砷中毒，甚至发生死亡。

　　当归芦荟丸是治疗慢粒有效的成药，其中青黛是治疗慢粒的有效药物。所以，目前中药治疗有效者多用青黛及雄黄。

　　（三）民间验方（礼失求诸野）

　　1、蟾蜍

　　取125g重蟾蜍15只，剖腹去内脏洗净加黄酒1500ml，放入瓷罐中封闭，然后置于铝锅中，加水用火煮沸2小时，将药液过滤即得。

　　2、黄根猪骨汤

　　黄根50g，猪骨1200g，上2味以水煎，每日1剂，分4次服。

　　中西医结合

　　1、根据慢粒各阶段证候特点进行辨证论治，组成固定方，随症加减，加速期或急变期配合化疗。

　　2、将经临床及实验研究证实对慢粒有肯定疗效的中药（或有效成分），如靛玉红、异靛甲、青黛等，与常用的化疗药，如羟基脲、白消安等交替或配合应用于治疗的各阶段。

　　3、在慢粒治疗过程中，根据不同阶段使用化疗的同时，辨证论治配合中医药治疗，急变或终末期用联合化疗法。

　　在慢粒治疗的不同阶段，采用中西医结合方法，中、西药协同作用，疗效相加，既可以减少化疗药物的总量和用药时间，又可避免或减少不良反应及并发症，同时缓解临床症状，提高生存质量，充分体现中西医结合的优势。

　　根据10年来有关文献资料的统计，中药治疗慢粒的完全缓解率在45％～80％，总有效率在80％～90％，中数生存期在31.5～65个月之间；中西医结合治疗慢粒的完全缓解率在80％～９0％,总有效率在83％～98％，中数生存期在57.6―76个月之间。还有个别报道，长期存活10年以上的病例。从以上数字看，中西医结合治疗慢粒的完全缓解率和总有效率高于单纯使用中药者。从临床资料分析来看，单纯使用中药，与化疗相比，虽然缓解率偏低，达到缓解的时间较长，但中药副作用小，长期使用安全。中药与化疗物配合或交替使用，中西医结合治疗的完全缓解率高于单用西药者，中数生存期及急变发生时间，亦较单纯使用中药或西药治疗长，在临床症状、体征、血液学缓解等方面，优于单纯化疗组。

　　结语：

　　慢粒是一种常见的白血病，中医药、西医药治疗已获得肯定的疗效。适时、恰当地运用中西医结合治疗，可以提高疗效，延长慢性期，阻止和延缓加速期、急变期的到来。慢粒治疗的关键期是慢性期。遗传学和生物学缓解是慢粒治疗的终极目标。