1、前列腺癌冷冻治疗历史

　　冷冻治疗是人类历史上最早使用的肿瘤微创消融技术，已有一百多年的历史，冷冻技术应用于前列腺疾病的治疗，也有半个世纪的历史。1964年，Gonder等首先报道采用液氮冷冻治疗技术毁损动物模型的前列腺组织获得成功，1966年采用经尿道途径治疗前列腺增生症取得满意疗效。然而，由于冷冻治疗后坏死组织脱落易引起急性或迟发性下尿路梗阻，前列腺冷冻治疗陷于停滞。1968年Flocks首先采用经会阴切开直视下冷冻治疗前列腺癌，Kunit等采用开放性冷冻术治疗101例前列腺癌， 5年生存率与根治手术治疗相似。不久，Bonney等报道229例前列腺癌采用冷冻治疗，肿瘤的局部控制情况及10年生存率与根治术和外照射放疗相似，引起了有关治疗领域的关注。但由于冷媒、温度控制、实时监测等技术原因，以及冷冻治疗后坏死组织脱落、尿瘘等并发症问题，使该技术发展受到限制而再次中断。随着医学与现代科技的发展进步、交叉、渗透和融合，推动了前列腺冷冻技术的发展：1988年，Onik采用经直肠超声引导和监测，经皮穿刺冷冻前列腺癌治疗，为临床提供了更为安全、有效方法；继而，尿道保温装置及冷冻测温探针保护技术则进一步减少了冷冻后尿道坏死组织脱落及对邻近组织的副损伤发生率；1993年，美国Endocare公司开发出氩氦冷冻治疗系统，使温度的精确控制成为现实，在提高肿瘤治疗效果的同时降低了治疗并发症，该技术于1998年获美国食品药品监督管理局批准，主要用于前列腺癌治疗，由此，进入了全新发展阶段。

　　2、前列腺癌冷冻治疗方法

　　前列腺癌冷冻治疗采用氩氦冷冻治疗系统，主要由控制台、冷冻器、测温探针构成，一般配有4~8个冷热绝缘超导冷冻器，用于前列腺癌治疗的冷冻器直径主要为1.7~2 mm。根据Joule-Thomason气体节流效应，高压常温氩气在释放至冷冻器远端后产生急剧膨胀，在1~2min内快速制冷至－140℃左右。在控制输出功率的条件下，直径为2 mm的冷冻器可在肿瘤组织内形成类“梨”形冰球，使肿瘤细胞发生物理性损伤而导致凝固性坏死。

　　前列腺的氩氦刀治疗是在经直肠超声引导下，将冷冻探针经皮会阴部定位穿刺至前列腺，启动氩气，调整输出功率在100％~5％之间，时间约10分钟，全程超声和温度探针监测冷冻范围。然后进入到氦气升温，时间约10-15分钟，也采用超声和温度探针监测升温后冰球溶解。完成一个治疗循环，共进行2个循环。术中，采用保温尿管持续循环的37℃左右的温水保护尿道。

　　前列腺冷冻治疗示意图

　　3、前列腺癌冷冻治疗效果

　　前列腺癌冷冻治疗已经积累了丰富的临床资料。美国泌尿学会于2008年12月发布了《前列腺癌冷冻治疗最佳实践声明》（以下简称《声明》）。 《声明》基于Ⅱ2、II3和Ⅲ级证据，对将前列腺癌冷冻治疗作为早期前列腺癌患者首选治疗或挽救性治疗的疗效、安全性和适应证进行了评价，对前列腺癌冷冻治疗效果给予了肯定。同时，《声明》还制定了治疗相关最佳临床实践方法，具有重要的临床指导和借鉴意义。

　　2008年，国际冷冻治疗在线数据库（COLD）公布了一组国际上大规模的前列腺癌冷冻治疗研究5年随访结果，该研究对2558例接受前列腺冷冻治疗的患者进行了分析，患者中位年龄为70岁，中位随访时间为1.5年，随访时间超过5年的患者419例。低危组、中危组和高危组患者5年无生化进展生存率分别为89.2％、83.7％和80.2％。

　　2008年，美国学者科恩（Cohen）等采用冷冻治疗370例局限性前列腺癌患者，并对结果进行了回顾性分析，发现10年活检阴性率为76.96％；低危组、中危组和高危组的10年无生化进展生存率分别为80.56％、74.16％和45.54％ ；2％的患者出现尿失禁，0.5％发生尿道-直肠瘘。前列腺癌冷冻治部长期随访结果显示可与外科手术相媲美，并具有广泛的临床应用前景。

　　4、前列腺癌冷冻治疗副反应与并发症

　　前列腺癌冷冻治疗是一种微创治疗技术，与外科、放疗相比，具有副反应轻、并发症少和治疗安全等特点，但有关并发症仍是一个不可忽视的问题。并发症包括：尿失禁、阳萎、继发性尿路梗阻。此外，亦会发生骨盆疼痛，会阴、阴囊或阴茎肿胀，血尿，尿路感染，副睾炎和耻骨炎等。随着治疗技术的发展和进步，近年来，治疗相关并发症发生率明显降低。2008年（Jones） 等对COLD数据库中的1198例患者进行了分析，发现尿失禁和尿道直肠瘘的发生率分别为4.8％和0.4％。（Bahn） 等对590例患者的分析数据显示，尿失禁、尿路梗阻和尿道直肠瘘的发生率分别为4.3％、5.5％和0.1％。（Gary）和（Polascik）则报告了更加理想的结果，尿失禁发生率仅为1％或2％。勃起功能障碍被认为是最常见的并发症，与损伤周围血管、神经束有关，通常在治疗后一个月内出现。随着神经功能的部分重建，部分患者的勃起能力可在2~3年内获得一定程度的恢复。有研究表明，在治疗前后辅以勃起功能恢复药物，可以部分解决勃起功能障碍的问题。

　　5、前列腺癌冷冻治疗－冷冻免疫研究进展

　　前列腺癌的复发或转移是影响患者远期疗效的重要因素，也是有关研究领域目前亟待解决的重大课题之一。冷冻消融是在体内原位破坏肿瘤，坏死的肿瘤细胞释放一系列细胞因子，诱导机体发生冷冻免疫反应，而相关机制尚未明了。因此，将肿瘤局部冷冻消融与全身抗肿瘤免疫治疗有机联合起来，形成冷冻免疫治疗新理念，为控制肿瘤复发、转移和进行综合治疗提供新的技术与策略。

　　目前，多数学者认为，肿瘤细胞在经冷冻消融治疗坏死后，释放出肿瘤相关抗原，由抗原提呈细胞（APC）提呈给辅助性T细胞（Th），将其激活并产生一系列细胞因子，进一步活化细胞毒性T淋巴细胞（CTL），对肿瘤细胞发挥特异性杀伤作用。