一、慢乙肝(CHB)治疗的理想终点
核苷(酸)类药物治疗慢乙肝的疗效目标有三个:第一个目标是乙型肝炎病毒(HBV)降至低于检测水平,这是必须达到的治疗目标,因为核苷(酸)类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶,否则容易产生耐药(耐药与疗效明显相关)。
但是,获得这一应答仍需继续治疗,一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)血清学转换,有一种通俗的说法是获得了银牌,但达到这一治疗目标,即使巩固一段时间,仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原(HBsAg)清除,因为HBsAg与共价闭合环状DNA(cccDNA)密切相关。后者是 HBV 的转录模板,为肝内HBV的贮存库,而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物,其水平可反映cccDNA的转录活性。
因此,抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA,实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物――核苷(酸)类似物(NA)虽然可以强效抑制HBV复制,但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率,而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险,被认为是接近“治愈”。研究结果显示,治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者,其肝癌年发生率为0.1%,而HBsAg清除者仅为0.02%,较前者下降5倍(图1)。
二、关于停药复发
美国肝脏病研究会(AASLD)指南建议,HBeAg阳性(俗称“大三阳”)患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,需继续巩固治疗6个月,才可以考虑停药;而欧洲肝脏病研究会(EASL)和亚太肝脏研究学会(APASL)指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者,APASL指南建议至少用药2年以上,且HBV DNA检测不出达到3次,每次间隔6个月;而EASL和AASLD则不建议停药,除非发生HBsAg清除。
事实上,应用拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)或替比夫定(LdT)治疗1年,罕见HBsAg清除,应用恩替卡韦(ETV)治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%,应用替诺福韦(TDF)治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明,HBeAg阳性患者应用NA治疗,大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换,停药后的病毒学复发率较高,部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作,尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者,停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。
HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除,即使应用强效的TDF治疗5年,也未观察到发生HBsAg清除者。不过,雅典的一项研究结果非常乐观:33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4~5年,停药后长期随访,18例患者达到持续应答,其中13例清除了HBsAg,另外15例患者复发后应用NA再治疗,有1例发生HBsAg清除,治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。
另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月,其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL;在随访期间,HBsAg水平持续降低,其中6例患者发生HBsAg清除。所以,HBsAg水平(<1000 IU/mL)可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明,ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者,且较晚发生复发,另外,基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者(P=0.036)。
但是,张(Chaung)等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示,患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换,并接受巩固治疗,停药后仍有90%复发(图2)。
CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时,通过免疫正负调节,增强/恢复HBV特异性T细胞活性,才能使HBV感染得到控制,达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一,虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复,但患者停药后易复发(图3),原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制,但因为缺乏免疫调节作用,难以实现安全停药。
三、耐药、应答不佳者及肝硬化患者的停药问题
鉴于以上,有专家建议停药标准:
1、所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA;
2、HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,至少需要巩固治疗9~12个月;
3、HBeAg阴性患者至少治疗2年以上,达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时,是否可以停药需要进一步研究证实;
4、对于肝硬化患者,除非发生HBsAg清除,否则不宜停药,以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。
对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者,是否可以考虑停药?
目前还没有明确意见。个人的临床体会,如果是慢乙肝患者应答不佳,往往是病毒载量高,目前药物难以实现第一疗效目标,如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到,可以考虑停药观察,否则极易造成耐药。
停药之后,按照慢乙肝管理办法,及时检测相关指标:如果出现生化指标明显反弹(免疫学应答),再给予治疗可能疗效会得到提高;如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹,可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然,生化指标明显反弹是否会提高疗效,这方面还没有较权威的临床证据,但值得进一步观察。另一方面,如果是肝硬化患者,无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药,因为曾经有过很多血的教训。
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