本期 NEJM 杂志中，Scher 等人描述了一项非甾体抗雄激素新药 enzalutamide 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的 3 期临床试验，与安慰剂对照组相比，该药表现出令人震惊的阳性结果。这种药物不仅可以使先经多西他赛化疗(大部分患者分水岭式的治疗方式)的患者生存期有显著性改善，而且与安慰剂组相比，enzalutamide 治疗组出现的 3 级或以上不良事件发生率更低(安慰剂组毒性是指原发疾病相关症状)。这款药物是如何达到如此理想的治疗效果?进一步的研究将指向何方?

　　第一代非甾体抗雄激素药物―氟他米特，尼鲁米特，以及比卡胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的效果已被证实不如去势疗法，但比卡胺仍因其卓越的安全性表现而作为一般疗效二线激素治疗药物得到广泛应用。

　　若干随机 3 期试验对睾酮消融加抗雄激素治疗(联合雄激素阻断)与睾酮消融单独治疗效果作出比较。Meta 分析得出结论，添加氟他米特或尼鲁米特可使 5 年生存期延长 2―5％。一项关于睾酮消融单独治疗 VS 睾酮消融加比卡胺治疗效果比较的研究显示后者有生存期受益优势。

　　因此，从 1990 年代中期开始，比卡胺联合雄激素阻断疗法成为此类患者的标准治疗策略。其后，研究发现雄激素受体处于转移性去势抵抗性前列腺癌生物学特征的中心位置：癌症进展时它过表达;它可能突变，可以受低浓度雄激素刺激;可以被此类疾病患者肿瘤细胞自分泌的雄激素激活。Chen 等进行了一系列令人叫绝的试验，他们合成了比卡胺类似物并改善了抑制剂功能，最终导致 enzalutamide 的横空出世。当 1 期和 2 期试验证实了 enzalutamide 的安全性和活性后，3 期试验就马不停蹄地展开了;其试验设计与 FDA 批准阿比特龙应用的试验如出一辙。

　　尽管阿比特龙可以抑制雄激素合成，并将睾酮水平降至几乎察觉不到的水平，但它不会影响到雄激素受体信号系统，后者仍保持着活性并进而导致疾病进展(也许是由于雄激素激动剂的替代性作用)。Enzalutamide 不会降低雄激素水平，相反，它通过竞争性抑制雄激素与其受体的结合最终抑制雄激素受体信号通路。肿瘤细胞生长需要雄激素与雄激素受体相结合，随后细胞核易位 DNA 结合;即使对于雄激素受体过表达和对其他抗雄激素抵抗的患者，Enzalutamide 仍可同时抑制上述两个步骤。

　　由此观之，阿比特龙与 Enzalutamide 具有潜在的非重叠性和协同性效应，这导致了一项 3 期试验中对 enzalutamide 单独治疗 VS enzalutamide 加阿比特龙联合治疗进行比较(与阿比特龙单独治疗的比较也是有趣的)(Morris M, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: personal communication)。

　　Enzalutamide 使用的限制性因素是什么(基于 Scher 等人的研究，FDA 已批准了 enzalutamide)?首先，enzalutamide 可能对于所有的转移性去势抵抗性前列腺癌患者都是有效的，只要雄激素受体仍然推动着疾病进展，而不管患者是否曾接受过多西他赛化疗。一项针对并未经受多西他赛治疗患者的 3 期试验已经完成并将于近期公布结果(临床试验. gov number, NCT01212991)。

　　第二，对转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行雄激素受体活性评估无临床实用性，所以，所有的患者都有进行 enzalutamide 治疗试验的必要。然而，Tzelepi 等人近来报道对来自转移性去势抵抗性前列腺癌患者肿瘤组织的分析显示，大约 25％ 无雄激素受体且表现出泛素结合酶 E2C 基因和其他独立于雄激素受体调控的有丝分裂基因表达的显著上调。这些数据可能预示着此类患者对 enzalutamide 治疗无反应或仅有最低限度的反应。Enzalutamide 对雄激素信号通路异质性作用的活性谱特征在未来的平行试验中应予优先阐释。

　　第三，enzalutamide 可穿过血脑屏障以及提高小部分患者信号捕获的敏感性。穿过血脑屏障的能力对于需慎重处理的晚期硬膜外或脑膜外疾病的治疗是一项优势。另一种非甾体抗雄激素药物，ARN-509, 具有相似的潜力，但其对于中枢神经系统的外显率更低。

　　第四，这一临床试验纳入的先前经过阿比特龙治疗的患者样本量太小，然而，实际上阿比特龙被广泛应用于几乎所有的转移性去势抵抗性前列腺癌患者人群中。先经阿比特龙治疗后的患者，再接受 Enzalutamide 治疗的相关有效性尚未得到证实，虽然前文表述过二者理论上不会产生交叉抗药性。

　　由此得出的结论是，enzalutamide，这种新型、高效、安全的非甾体抗雄激素药物，可延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者生存期并将广泛应用于这一人群中。它可与其他活性药物如多西他赛，阿比特龙，卡巴他赛，镭 -223，以及免疫治疗联合应用或进行序贯治疗。Enzalutamide 治疗该疾病更早期的效果是进一步研究的方向。此外，3 期试验结束后应对 enzalutamide 替代比卡胺联合雄激素阻断疗法的效应进行探索。