每月精通一个病，每月精读一部书，每月熟悉一个药。

　　甲状腺髓样癌固然少见，但处理上十分棘手，规范诊疗十分重要。

　　一、引言

　　甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺恶性肿瘤之一，约占甲状腺癌的2％，由于在过去的30年里甲状腺乳头状癌的相对发生率的明显升高，MTC的百分比低于之前广泛引用的3-5％。近年来，内分泌学、基因组学、核医学、肿瘤学、病理学、儿科学、放射学、外科学领域关于甲状腺髓样癌的基础及临床研究的进展迅猛，对临床医生及时掌握最新信息提出了挑战。2001年，第七届多发性内分泌腺瘤（MEN）国际工作组的临床及基础研究专家制定了第一个MTC指南[1]。近来，北美神经内分泌肿瘤学会、美国国家综合癌症网络、美国甲状腺学会（ATA）分别制定了散发性及遗传性MTC的诊断和治疗指南[2-4]。2007年，ATA又组织了相关的临床医学及基础医学专家综合评价了当时的文献，在基于证据的基础上制定了MTC的诊断和治疗指南，并于2009年出版[4]。本次指南[5]是对2009年指南的第一次修订，旨在为临床医师在处理MTC时提供帮助，但并不能代替医生的个体化决策或患者及家属的意愿。

　　二、指南的制定方法

　　ATA遴选了一个具有丰富的MTC临床诊治经验且对于一些仍有争议的内容不会武断定论的专家作为工作组主席。工作组成员从具有临床及研究经验的专家中选择，包括内分泌学、伦理学、遗传学、分子生物学、医学肿瘤学、病理学、儿科学、核医学、放射肿瘤学及外科学专家。工作组通过在MEDLINE/PubMed上检索在1980年1月到2014年4月发表的MTC相关的文献，检索词如下：降钙素、髓样癌、髓样甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤（MEN）、多发性内分泌腺瘤2A（MEN2A）、多发性内分泌腺瘤2B（MEN2B）、RET、甲状腺癌。指南工作组同时还提供了额外相关的论文、书籍及其他资料。工作组同上次指南一样，继续参照美国预防医学工作组及美国医疗保健研究与质量局的标准对建议进行了可信度分级(5)。

　　三、指南的具体内容

　　本指南在循证医学的基础上制定了67条建议，指导临床医生处理MTC，工作组认为这些建议代表了目前最合理的临床诊疗方案。

　　3.1散发性及遗传性MTC的病因学、基因筛查、遗传咨询

　　ATA的MTC危险度分级应该修改，目前的D级应该被改为一个新的分类，即最高危(HST)，包括MEN2B及RET密码子M918T突变的MTC患者。C级应该被定义为高危(H)，包括MEN2A和RET密码子 C634突变，A和B级应该被重新定义为中度危险性(MOD)，包括遗传性MTC和RET密码子突变但不是M918T突变及C634突变的患者（推荐C级）。

　　MEN分为MEN2A和MEN2B，其中MEN2A占95％，它又分为4类，即经典MEN2A[甲状腺髓样癌并嗜铬细胞瘤（PHEO）或 甲状旁腺机能亢进症（HPTH）或两种皆有、伴有皮肤淀粉样变苔藓（CLA）的MEN2A、伴有先天性巨结肠病（HD）的MEN2A、家族性MTC(RET胚系突变的家族性或散发性MTC但没有PHEO和HPTH)]（推荐C级）。MEN2A最初的基因检测方法是采用单链或多重分层分析的方法来检测RET基因突变：10号外显子 (密码子 609,611,618和620),11号外显子(密码子 630和634),8、13、14、15和16号外显子（推荐B级）。如果上述方法没有发现RET突变，进一步采用完整的编码区测序，尤其是MEN2的表型和预期的基因型不一致时（推荐B级）。MEN2B患者应该检测RET基因16号外显子的密码子M918T突变；如果阴性，进一步检测15号外显子的密码子A883F突变；如果仍未发现异常，需进行RET的完整的编码区测序（推荐B级）。

　　拟诊断散发性MTC患者应该行基因咨询及基因检测来发现是否存在RET突变（推荐B级）。RET突变的基因咨询及基因检测应该在如下人群中进行：遗传性MTC的一级亲属；子女在婴儿或儿童期出现经典的MEN2B的父母；有CLA的患者；有HD或RET10号外显子突变的婴儿或儿童；具有MEN2A和RET10号外显子突变且有HD临床症状的成人（推荐B级）。散发性MTC患者检测其体细胞HRAS、KRAS、NRAS突变或RET的M918T突变尚不适合于临床推广应用，除了学术研究和医生的个人偏好。

　　对符合MEN2A或MEN2B临床标准的非常罕见的家族，即使RET的完整编码区测序阴性，有发病风险的亲属需应用常规的方法定期筛查 MTC、PHEO和HPTH，初次筛查后，间隔1-3年应继续筛查（推荐B级）。

　　关于遗传性MTC，指南要求需向能胜任且能承受的患者或代理人告知遗传性RET突变可以发生在家族成员的风险，告知最好在基因资讯机构进行，并要求患者配合来发现高危的亲属。告知内容应该是书面知情同意书的一部分，包括全面告知疾病的严重性、预防和治疗的措施。如果患者拒绝通知其高危的亲属发病风险，医生应该考虑从伦理学角度出发，是否需要告知这些家属成员。必要时医生应咨询本医疗机构或其他医疗机构有资质的临床伦理机构或者和ATA伦理委员会联系获得指导（推荐A级）。在还没有达到法定年龄的儿科患者，如果父母拒绝告知小孩发生肿瘤的高风险，医生有必要寻求国家层面的干预措施以减少对患儿的危害。诊治儿科人群的临床医生应该查阅出版的相关文献（推荐A级）。对于所有的育龄RET突变携带者人群都应该考虑胚胎植入前或产前的基因诊断及遗传咨询，尤其是MEN2B。不愿意进行产前RET突变检测的父母应该被告知发现突变RET等位基因的产前诊断价值，这对于检测与5岁前MTC发病关联的突变尤其重要（推荐A级）。

　　3.2 MTC的血清学指标

　　临床医生需要清楚地知道，除了MTC，还有许多疾病会引起血清降钙素（Ctn）假性升高或降低。当Ctn水平和临床资料不一致时，需考虑到这种可能性（推荐C级）。

　　在解释血清Ctn水平时，医生需考虑到在3岁以前儿童可能明显升高，尤其是6个月以下的婴儿。男性的血清Ctn水平比女性高（推荐B级）。

　　血清基础Ctn和癌胚抗原（CEA）应该同时检测。晚期MTC患者表现为血清CEA明显升高和Ctn的相对降低，血清Ctn和CEA水平正常或同时降低表明低分化MTC(推荐B级）。出现MTC特征的甲状腺肿瘤的评估应包括免疫组化来明确有无Ctn、嗜铬粒蛋白、CEA的存在和甲状腺球蛋白的缺如(推荐B级）。每一个MTC完整的特征应按照美国病理学家制定的甲状腺恶性肿瘤标本的议定书的报告指南进行描述(推荐B级）。MTC患者建议行整个腺体的形态学检查以明确是C细胞增生（CCH）还是多病灶肿瘤(推荐C级）。

　　3.3 MTC的诊断策略

　　直径大于或等于25px的甲状腺结节应行甲状腺细针穿刺（FNA）。FNA提示不能诊断或提示MTC时，则需要进一步检测FNA冲洗液的Ctn和穿刺标本免疫组化染色来检测Ctn、嗜铬粒蛋白和CEA以及甲状腺球蛋白(推荐B级）。

　　关于在甲状腺结节人群中检查Ctn专家的观点尚缺乏一致意见。指南工作组建议由临床医生来判断此检查对临床工作中患者的处理有无价值 (推荐I级）。

　　甲状腺结节的细胞学或组织学诊断为MTC的患者应进行体格检查，检测血清Ctn和CEA，检测RET基因突变，遗传性MTC患者还应该排除PHEO和HPTH。所有MTC患者都应该进行颈部超声检查。对于有广泛的颈部病变及局部侵犯、远处转移及血清Ctn超过500pg/mL的患者，建议行颈部和胸部的增强CT、肝脏增强CT或增强MRI、中轴骨和骨盆的的骨扫描及MRI(推荐C级）。不建议行FDG-PET/CT和 F-DOPA-PET/CT以发现远处转移(推荐E级）。

　　3.4 MTC治疗

　　3.4.1 MTC的手术治疗

　　超声检查没有颈部淋巴结转移及远处转移证据的患者应该行甲状腺全切和中央区（VI区)淋巴结清扫(推荐B级）。这类患者侧面的淋巴结(II-V区)是否切除应根据血清Ctn水平来决定，指南工作组对此并未达成一致意见 (推荐I级）。

　　累及颈部及中央区淋巴结的MTC患者应行甲状腺全切和中央淋巴结清扫和受累的侧面颈部淋巴结(II-V区)。影像学检查提示同侧的侧面颈部淋巴结阳性，对侧的颈部淋巴结阴性时，基础Ctn大于 200pg/mL时，应考虑切除对侧颈部淋巴结(推荐C级）。

　　如果存在广泛的区域或远处转移，为了保留讲话、吞咽、甲状旁腺功能和肩部活动功能，可行中央和一侧颈部的创伤较小的手术。为了获得局部的肿瘤病灶控制，应考虑外射线放疗、系统内科治疗和其他非手术治疗(推荐C级）。

　　对于散发性MTC进行一侧甲状腺切除后，有RET基因突变及术后Ctn升高或影像学发现有残留MTC,建议进一步行甲状腺完全切除。如果淋巴结肿大但Ctn正常建议再次手术(推荐B级）。初次手术时没有完全切除淋巴结，术前基础Ctn小于1000pg/mL或初次手术时不足5个淋巴结被切除，应该行包括切除相应区域淋巴结的二次手术(推荐C级）。

　　行甲状腺全切术时，正常的甲状旁腺组织应该在原位被保留，且确保有血供。对于散发性MTC、MEN2B、MEN2A或罕见的HPTH关联RET突变患者，如果所有正常的甲状旁腺被切除，应该种植甲状旁腺组织碎片到胸锁乳突肌。对于MEN2A和HPTH高发生率关联RET突变，则应该种植甲状旁腺到一个异位肌肉床。术后4-6周检测促甲状腺激素（TSH）,甲状腺激素替代治疗使TSH控制在正常范围即可，不要将其抑制到正常水平以下(推荐B级）。

　　术后需检测血钙，对于那些有症状性低钙血症患者应该给与口服钙剂和维生素D，不能撤药的患者需长期替代(推荐B级）。

　　三级医疗机构的内外科医生应共同诊治MEN2A和MEN2B(推荐B级）。

　　3.4.2 MTC儿童治疗策略

　　有RET密码子M918T突变的ATA-HST分类的儿童应该在出生第一年行甲状腺切除术，甚至应该在出生后几个月进行。在没有可疑的淋巴结时，中央区淋巴结切除取决于甲状旁腺能否被发现以及能否在原位保留或自体种植。负责治疗的外科医生和儿科医生应该和患儿的父母进行磋商来决定甲状腺切除的时间(推荐C级）。

　　ATA-H分类的儿童应该在出生5岁行甲状腺切除术，如检测Ctn升高，手术时间可以提早。血清Ctn超过40pg/mL的患者或者影像学证据或直接观察到淋巴结转移的患者应同时进行中央区淋巴结切除, 负责治疗的外科医生和儿科医生应该和患儿的父母进行磋商来决定甲状腺切除的时间(推荐B级）。

　　ATA-MOD分类的儿童应该在5岁左右行体格检查、颈部超声、Ctn检测。甲状腺切除的时间取决于Ctn升高与否；但是，6个月或每年进行评估需持续几年甚至十余年。担心长期评估计划的父母可以选择在5岁左右行甲状腺切除。负责治疗的外科医生和儿科医生应该和患儿的父母进行磋商来决定甲状腺切除的时间(推荐B级）。

　　ATA-H和ATA-HST分类的儿童应该在11岁筛查PHEO，ATA-MOD分类儿童应该在16岁筛查PHEO。筛查内容包括检测血浆游离甲氧基肾上腺素和去甲基甲氧基肾上腺素、24小时尿甲氧基肾上腺素和去甲基甲氧基肾上腺素。阳性的生化结果应进一步查肾上腺CT或MRI (推荐C级）。MEN2A、MEN2B、病理诊断MTC患者，不论年龄和有无症状，在制定干预措施前必需排除PHEO。计划怀孕或怀孕的MEN2A或MEN2B女性患者必需排除PHEO。如果诊断PHEO，建议在怀孕期间处理PHEO(推荐C级）。如果他们共存，应该在MTC或HPTH手术前切除PHEO(推荐B级）。经过合理的术前准备，应该经腹腔镜或后腹腔镜肾上腺切除PHEO。保留肾上腺皮质功能的肾上腺大部切除应该作为替代的治疗方案(推荐B级）。肾上腺全切患者需要糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，同时仔细的监测确保类固醇水平足够。应该对患者进行教育，让其知晓肾上腺危象的危险，让其随身携带带标识表明其没有肾上腺并在行肾上腺皮质激素替代治疗。如果生病或受伤应该增加糖皮质激素剂量(推荐B级）。ATA-H和ATA-MOD分类的患者在筛查 PHEO时应该筛查HPTH（ATA-H分类的患者在11岁，ATA-MOD 分类在16岁筛查）(推荐B级）。

　　3.4.3 MTC并发原发性甲状腺旁腺功能亢进症（HPTH）的治疗策略

　　HPTH患者，明显增大的甲状旁腺应该被切除。如果4个腺体均增大，应该次全切除甲状旁腺即在原位保留一个带有血管蒂腺体，或者甲状旁腺全切同时一个腺体自体移植(推荐C级）。MTC患者甲状腺切除后诊断HPTH，再次颈部手术前应先进行定位。再次手术时，所有肿大的甲状旁腺都应该切除，正常大小的甲状旁腺应该在原位被保留。如果仅有一个增大的甲状旁腺，且能确定其余三个甲状旁腺之前已被切除，应在原位保留部分甲状旁腺且保证其有足够的血液供应或者将保留部分异位移植(推荐C级）。

　　3.4.4 MTC术后随访和治疗

　　医生应该考虑淋巴节转移范围、数目和术后Ctn水平来制定MTC术后的预后及长期随访的计划(推荐C级）。

　　血清Ctn和CEA应该在术后三月复测，如果未能检测到或在正常范围内，每六个月应该检测一次，检测一年，一年后每年检测一次(推荐C级）。术后Ctn升高但低于150pg/mL的患者应该进行体格检查和颈部超声检查。如果检查阴性，应该每6个月检查血清Ctn、CEA和颈部超声。术后Ctn超过150pg/mL的患者应该进行进行影像学评估，包括：颈部超声、胸部CT、肝脏MRI增强或CT增强，中轴骨和骨盆的骨扫描及MRI检查(推荐C级）。术后能够检测到血清Ctn和CEA，至少每六个月复测这些标志物来明确其倍增时间(推荐B级）。

　　手术切除没有远处转移MTC患者的持续的或复发的局部病灶应包括：颈部中央区(VI区)或外周区(II-V区)的影像学阳性或活检阳性的病灶。尽量避免仅切除肿大的转移淋巴结的手术，除非之前已经在该区域进行过大范围的手术(推荐C级）。

　　MTC术后不需要进行放射性碘治疗。但是，如果原发性肿瘤或淋巴结包含MTC和滤泡性肿瘤或乳头状肿瘤的混合病灶，需要考虑放射性碘治疗(推荐E级）。

　　对于有高度局部复发风险（如微小或大的残留病灶、甲状腺外侵、广泛的淋巴结转移）和有气道堵塞风险的患者，应该考虑术后颈部和纵隔的辅助性外照射治疗，但应权衡该治疗的受益和急性或慢性毒性风险(推荐C级）。Ctn和CEA升高但没有发现远处转移病灶的患者不应该接受全身的治疗。影像学检查发现以及Ctn和CEA倍增时间超过2年的生长缓慢的小转移灶也不应该进行全身治疗(推荐C级）。术后持续或复发的MTC患者在进行再次颈部手术前，应该考虑腹腔镜或开腹实施肝脏活检以排除隐匿性转移(推荐C级）。

　　3.4.5 MTC远处转移灶的治疗

　　有神经系统症状的转移性MTC以及准备行全身治疗的患者应该行脑部影像学检查。孤立的脑转移灶是手术切除或体外放疗 (包括立体定向放疗手术)的适应症。多发性脑转移需进行全脑放疗(推荐C级）。有脊髓压迫患者需要立即的糖皮质激素治疗和手术减压治疗，如果患者不适合手术,单独应给予体外放疗(推荐C级）。发生骨折或即将要骨折的MTC患者需要治疗。治疗方法包括手术，消融（射频或冷冻疗法），骨水泥注射及放疗(推荐C级）。痛性骨转移患者建议应用德尼单抗或双膦酸盐治疗(推荐C级）。大的孤立肺转移的患者可考虑手术切除。外周和小的转移灶应考虑射频消融。多个转移灶且进展迅速的患者应考虑全身治疗(推荐C级）。大的孤立的肝转移应考虑手术切除。尺寸小于30毫米的播散性肿瘤且累及小于三分之一的肝脏时可进行栓塞治疗(推荐C级）。如果可能，皮肤转移癌应手术切除。多发性的皮肤转移癌最好由放疗或无水酒精注射治疗(推荐C级）。患者出现转移癌引起疼痛、机械压迫、激素过量的症状及体征时应考虑姑息疗法，包括手术、放疗或全身治疗(推荐C级）。

　　3.4.6 MTC全身化疗和分子靶向治疗

　　因为治疗的低反应率以及可能有更具前景的新的治疗方案问世，对于患者有持续性或复发性MTC，单药或联合的细胞毒性药物化疗方案不应该作为一线治疗举措 (推荐D级）。用放射性标记分子或靶向放射免疫治疗可以在部分患者中应用 (推荐C级）。根据实体瘤的疗效评价标准，有明显的肿瘤病灶、症状明显或进展性转移性病灶的MTC患者，靶向抑制RET和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被认为是全身治疗措施。晚期MTC患者，TKIs药物vandetanib 或cabozantinib可以作为一线的单药治疗(推荐A级）。

　　3.4.7 MTC伴异位激素分泌综合征的治疗

　　有腹泻的晚期MTC患者，应该起始应用肠道蠕动抑制剂。其他方案包括生长抑素类似物和局部处理：包括手术及动脉栓塞化疗 (推荐C级）。由于异位产生促肾上腺皮质激素（ACTH） 或ACTH释放激素（CRH）导致库欣综合征的转移性MTC患者常常表现为显著的体质虚弱，即使预后很差也应该积极治疗，可供选择的药物包括酮康唑、米非司酮、鲁米特、甲吡酮、或米托坦。如果对上述药物反应欠佳，可以考虑双侧肾上腺切除 (推荐C级）。

　　四、结语

　　本次修订的甲状腺髓样癌指南是为了指导临床医生处理散发性或遗传性MTC。虽然MTC的诊断和治疗取得了很大进展，仍有许多问题没有解决。晚期MTC患者更迫切需要有效的治疗方案。与安慰剂相比，TKIs （vandetanib和 cabozantinib）能明显增加晚期MTC的无进展生存时间，但是，随着时间的推移，MTC会产生耐药，疾病将进一步发展。虽然将来会有新的分子靶向治疗药物进行临床评价，但单一药物治疗MTC可能性较小。有希望的是，肿瘤细胞和动物模型的临床前研究，尤其在TKI的临床研究中，患者肿瘤组织的分子水平分析有助于理解肿瘤耐药的机制，从而进一步研发出有效的联合治疗方案，使MTC的治疗向精准医疗的方向更加迈进。