实质性器官移植术后结核病的发病率在从0. 9% 到11. 8% ,主要与当地结核病的流行有关, 但均远远高于普通人群。文献报道的术后结核的发生以肾移植患者为主,肝移植术后结核相对少见,但近期的报道有所增加(1)最近的报道(2)显示,肝移植术后活动性结核的发病率为1.3%,平均发病时间术后8.5个月,一般术前存在结核高危因素(结核皮试阳性,X线异常,临床病史)。肺外结核很常见(67%),有多器官累及(27%)。35%病例因肝脏毒性需停止或转换抗结核治疗药物。短期死亡率31%,与正常人群相比,肝脏移植受体活动性结核发病率增加18倍,死亡率增加4倍。死亡率和发病时间明显相关,以5个月为界,之前发病死亡率36%,之后17%。
肝移植术后结核的主要问题是药物的选择困难。常规的一线抗结核药物的肝脏毒性和与免疫抑制药物的相互作用,限制了其在肝移植术后患者中的应用。异烟肼有明显的肝毒性,在普通人群的发生率约为10%~ 20%,其中暴发性肝衰竭的发生率约为0. 7%~ 17. 4%(1)利福平,增加异烟肼毒性代谢物。吡嗪酰胺,可导致暴发性肝衰竭。联合用药的毒性明显高于单一用药。对于肝移植患者,由于移植肝对抗结核药物毒性的敏感性更高,上述问题也就更加突出。Meyers等报道, 在接受异烟肼、利福平治疗的肝移植术后结核患者中,药物性肝炎的发生率为83%,与此相关的急性排斥反应的发生率为50%。A guado等(3)报道100%的接受抗结核治疗的肝移植患者表现出药物的肝毒性,其中60% 的患者的情况比较严重,14%的患者需要完全终止抗结核治疗,移植物丧失率为30%。
异烟肼和利福平活化肝脏微粒体酶,增加激素的分解代谢。利福平,也可能包括异烟肼,活化肝脏P450酶,增加环孢素的分解代谢,易导致排斥反应。而临床上,药物性肝炎很难和急性排斥反应相鉴别,往往只能依靠肝穿刺活检。如果必需使用利福平,环孢素的剂量应增加3~5倍,激素的剂量应增加1倍,同时应每日监测环孢素浓度直至达到稳定水平。必要时可以考虑采用他克莫司(FK506) 代替环孢素A。
乙胺丁醇和氧氟沙星是二线抗结核药物。乙胺丁醇为抑菌剂。氧氟沙星在标准剂量即有杀菌效力。两者均无肝脏毒性,和免疫抑制药物无相互作用。因此在肝脏移植术后的抗结核治疗中具重要作用。
对氨基水杨酸异烟肼为异烟肼与对氨基水杨酸的合成药,其肝毒性较异烟肼明显减小,胃肠道刺激性也较对氨基水杨酸小,患者耐受性良好。
肝移植术后活动性结核的诊断。移植术后结核的诊断较困难,报道的发病到确诊的时间在7-90天。因应用免疫抑制药物,结核菌素皮试的阳性率低,活动性结核病例仅37% TST阳性(> 5mm)(1)其它诊断方法,如结核抗体,相关标本的抗酸染色,QFT-G试验,结核菌培养等的阳性率也较低,相当比例的病例依靠穿刺活检确诊(2)部分病例应用试验性抗结核治疗有效而得以诊断。因此,对以术前存在结核高危因素(结核皮试阳性,X线异常,临床病史),如术后有活动性结核的可能,应及早应用抗结核治疗。
肝移植术后活动性结核的治疗。Meyers等(1)建议的化疗方案:开始采用传统的三联或四联用药方案,持续时间约为2个月,2个月后改为乙胺丁醇+氧氟沙星,依据病人的疗效决定具体疗程,一般为9个月。(4)采用的肝移植术后方案。方案1:对氨基水杨酸异烟肼(力克菲蒺)+乙胺丁醇+左氧氟沙星;方案2:异烟肼+利福平+吡嗪酰胺;方案3:链霉素+利福平;方案4:异烟肼+利福喷汀+链霉素+乙胺丁醇+莫西沙星。总疗程:9~18个月,其中三联或四联药服用2个月,后将乙胺丁醇和左氧氟沙星继续服用7~10个月。
肝移植术后结核的预防。肝移植术后结核病的预防是一个有争议的问题。是否应用异烟肼作为预防性用药争议颇大, 由于其潜在的肝脏毒性,多数人认为即使是在结核病高发的国家和地区也应避免使用异烟肼作为预防性用药。Jon_Erik等(2)认为异烟肼可减少高危病人活动性结核的发病率。M eyers(1)等认为对满足下列条件之一的患者肝移植术前可以考虑给予预防性用药:(1)< 35岁或胸片提示陈旧性结核灶的术前结核菌素实验阳性者。(2)结核菌素实验新近转阳者。(3)非活动性但未治愈的结核患者。
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