卵巢癌腹腔化疗临床研究进展

山东大学齐鲁医院 宋坤 孔北华（山东，济南 250012）

晚期卵巢癌标准一线治疗方案为肿瘤细胞减灭术＋铂类为基础的联合化疗。肿瘤细胞减灭术作为一线治疗的基石，几十年来未有显著发展。而作为晚期卵巢癌患者重要的辅助治疗措施，一线化疗方案随着新型化疗药物的问世，经历了由顺铂+环磷酰氨（PC）、顺铂+紫杉醇（PT）以及当前标准化疗方案卡铂＋紫杉醇（CT）这3个重要历史发展阶段。目前尚有众多其他新型化疗药物如拓扑替康、脂质体阿霉素、奥沙利铂等正处于临床试验阶段，给药方案亦尝试三药联合以及序贯给药。无论化疗方案如何变迁，一线化疗给药方式均以静脉给药为主流，腹腔化疗虽有其理论依据，但其应用多限于巩固化疗或二线化疗。然而，近年来3项大型随机对照临床试验（RCT）研究结果认为化疗药物腹腔灌注作为卵巢癌一线化疗方案，与静脉给药相比，可以明显改善患者预后，甚至有学者认为一线化疗已经进入腹腔化疗的时代。腹腔化疗是否应该取代静脉化疗应用于晚期卵巢癌一线化疗，国际上仍存有争议，本文对此作相关讨论。山东大学齐鲁医院妇科宋坤

晚期卵巢癌多局限于盆、腹腔内弥漫性生长，因此腹腔内给药理论上似乎是理想的给药方式。腹腔给药后，细胞毒性药物可直接透过肿瘤组织发育不良的脉管系统进入瘤体内，从而增加肿瘤组织中药物浓度；腹腔给药药物较长时间滞留于局部，肿瘤组织能够更长时间的暴露于细胞毒性药物；腹腔药物主要通过门静脉吸收，肝脏首过效应可以降低化疗药物的全身毒性。值得注意的是化疗药物对肿瘤组织的穿透力有限，有研究显示仅仅1－2mm的表层肿瘤组织能够暴露于高浓度药物环境中，因此腹腔化疗适用于腹腔残存微小病灶，即达到满意效果的肿瘤细胞减灭术的患者；同时腹腔化疗要求药物均匀的分散于腹腔组织中，因此不适用于腹腔粘连患者，但术后很难判断患者是否发生腹腔粘连；对于腹膜外淋巴结转移病灶，腹腔化疗似乎并不能发挥其优势。

可用于腹腔化疗的药物众多，包括马法兰、5-Fu、米托恩醌、阿霉素、拓扑替康等，以顺铂、紫杉醇和卡铂应用前景最大，其中又以顺铂临床应用最多，相关资料较全。有研究显示顺铂腹腔给药肿瘤表面药物浓度是静脉给药的10～20倍，外周血中药物浓度明显低于静脉给药；达到相同的肿瘤内铂浓度，需要卡铂的剂量是顺铂的10倍，治疗有效率优于卡铂。但卡铂腹腔灌注作为二线化疗有效率达到50％以上，同时其外周神经毒性弱，因此卡铂亦是腹腔化疗的理想药物。紫杉醇腹腔应用相对较少，其特点在于腹腔给药较少全身吸收，腹腔/外周血浓度比值高达1000，可较长时间滞留于腹腔，且具有较深的穿透度。

以上是腹腔化疗的理论优势，鉴于此，多年来腹腔灌注用于卵巢癌化疗相关研究不在少数，但多为小样本研究或回顾性分析，且多作为二线化疗或巩固化疗选择。腹腔化疗作为一线化疗方案，目前已有5项小型RCT研究，其结果认为与静脉化疗相比，腹腔化疗不能改善疗效。然而，最近公布的3项大型III期RCT研究提供的循证医学证据表明，顺铂腹腔给药作为一线化疗具有更大的优势。

美国西南肿瘤学组（SWOG）SWOG8501/GOG104研究将546名卵巢癌初治患者随机分组接受CTX（600mg/m2）配伍顺铂腹腔给药（100mg/m2）或静脉给药（100mg/m2），所有患者均经历满意的初次肿瘤细胞减灭术，化疗周期均为6周期。结果显示腹腔给药组中位生存时间（OS）与静脉给药组比较延长8个月（49 vs 41个月），二探手术证实前者完全缓解率（cCR）显著高于对照组（47％ vs 31％）。这是历史上首个证实腹腔化疗优于静脉化疗的RCT研究，同时该研究发现顺铂腹腔灌注毒副反应较静脉组降低。

在铂类＋紫杉醇被确定为标准一线化疗方案后不久，美国妇科肿瘤学组（GOG）开始组织实施GOG114/SWOG9227研究。对照组为顺铂（i.v.75mg/m2）+紫杉醇（i.v. 135 mg/m2）×6周期，研究组为先行卡铂（i.v.AUC=9）×2周期，其后紫杉醇（i.v. 135 mg/m2）＋顺铂（i.p. 100 mg/m2），462名患者可用于疗效评价，所有患者均经历满意的肿瘤细胞减灭术。结果显示腹腔给药组中位无进展生存期（PFS）延长（28 vs 22个月）且具有统计学意义；腹腔给药组OS亦延长11个月（63月 vs 52月），但无统计学差异。腹腔给药组毒副反应发生率与对照组比较显著增加。

鉴于上述两项RCT结果并不一致，腹腔化疗的治疗价值并未得到最终肯定，GOG开始了GOG172研究，比较顺铂（i.v.75 mg/m2，D1）+ 紫杉醇（i.v. 135 mg/m2，D1）与紫杉醇（i.v. 135 mg/m2，D1）＋顺铂（i.p. 100 mg/m2，D2）＋紫杉醇（i.p.60 mg/m2，D8）方案的疗效。415名经过满意肿瘤细胞减灭术的患者进入研究，腹腔组与静脉组比较，中位PFS分别为23.8 和18.3个月，中位OS延长16个月（65.6 vs 49.7个月），均具有统计学差异。该研究提示腹腔化疗能够改善患者预后，但腹腔组患者严重毒副反应发生率，包括全身毒性、神经毒性以及穿刺套针导致的并发症，均明显高于对照组，腹腔化疗组患者生活质量（QOL）在1年内明显降低。

总体而言3项RCT显示腹腔给药作为一线化疗有利于改善患者的预后，美国国立癌症研究院（NCI）据此发表声明：对于满意的肿瘤细胞减灭术后晚期卵巢癌患者，腹腔化疗联合静脉化疗作为一线化疗与单纯静脉化疗相比能够延长患者生存期。3项研究中腹腔化疗组患者中位生存期平均延长1年，其治疗价值可媲美顺铂或紫杉醇对卵巢癌的治疗贡献。

GOG172研究结果和NCI声明公布后，引起了国际学术界对腹腔化疗应用的广泛讨论。德国AGO认为GOG172研究中所采用的腹腔化疗方案患者难以耐受，腹腔化疗尚不能纳入卵巢癌一线标准化疗。加拿大妇科肿瘤医生协会（GOCs）通过电子问卷向妇科肿瘤医生调查，结果多数医生对腹腔化疗的全身和局部毒性的处理、插管并发症、生活质量、患者依从性、住院时间以及费用存有顾虑，腹腔化疗的应用受到限制。在JCO发表的一篇文章中来自英国、德国和比利时的医生综合分析GOG172研究结果，认为目前尚无一级证据表明腹腔化疗与目前标准一线化疗方案（CT）相比更安全有效。

评价任何治疗措施的优劣均需综合考虑其疗效、毒副反应以及经济因素、患者生活质量等因素。GOG104研究招募患者时间长，研究后期标准一线化疗方案已经由PC转变为PT，PT静脉方案与PC腹腔方案相比能够更加明显的改善OS，因此PC腹腔方案的优势已经不能得到体现；与此类似，GOG172研究中对照组静脉化疗方案为PT，在研究尚未关闭时标准化疗方案已经发展为CT，CT方案毒副反应低，患者生活质量高，将其作为对照组才更有说服力。GOG114和GOG172研究中，试验组和对照组化疗方案并不匹配，不能排除试验组化疗方案本身对研究结果的影响。同时试验组采用的化疗剂量较大（CDDP：腹腔组100 mg/m2 vs 静脉组75 mg/m2），患者毒副反应发生率以及严重程度均多于对照组，在GOG172研究中腹腔化疗组仅有42％的患者完成了预定的6周期化疗，其余患者（n＝118）仅完成3－4周期即不能继续接受腹腔化疗而转为接受静脉化疗，半数以上患者不能耐受的化疗方案很难成为标准化疗方案。腹腔化疗特有的即腹腔穿刺相关并发症如感染、穿刺管堵塞以及肠管损伤亦应引起重视，GOG172研究中，由于穿刺管相关并发症导致更换化疗方案占36％。因此，PFS和OS的短期延长是以患者生活质量的降低为代价的。上述每项RCT所采用的腹腔化疗方案均不相同，而且用药剂量亦不一致，即使确定腹腔化疗可以作为一线标准化疗，但具体应采用何种化疗方案，药物剂量、化疗周期数如何确定？目前仅仅凭借这3项研究尚不能得出答案。鉴于以上问题，腹腔化疗用于卵巢癌标准一线化疗仍需更多的循证医学证据。