复发性上皮性卵巢癌的手术与化学治疗

山东大学齐鲁医院妇产科（250012）宋 坤 孔北华

摘  要：复发性卵巢癌患者目前尚无标准治疗方案，对其治疗主要采用手术和/或化学治疗。经过严格选择患者，满意的再次肿瘤细胞减灭术可以改善患者生存率；而随着更多的有效的新型化疗药物的问世，单用化学治疗也可取得较高的生存率。在考虑采取何种治疗方案时，应注意复发性卵巢癌的治疗目的是姑息性治疗而非治愈，重点考虑患者毒副反应及生活质量等问题。山东大学齐鲁医院妇科宋坤

关键词：复发性卵巢癌 化学治疗 再次肿瘤细胞减灭术

 卵巢癌高居女性生殖系统肿瘤病死率首位。由于早期卵巢癌缺乏特异性症状， 70％患者就诊时已届晚期。经过标准治疗后，70％患者最终将复发或表现为持续性疾病，即使是二探手术阴性的患者复发率仍高达30～50%。美国妇科肿瘤学组（GOG）将复发性卵巢癌(Recurrent Ovaian Cancer， ROC)定义为：初次采用铂类为基础的化疗并已获得临床缓解，停药超过6个月才出现复发病灶。通常，将ROC分为以下4种情况：①化疗敏感型：对一线以铂类为基础的化疗有明确反应，且已达到临床缓解期，停用化疗后6月以上，病灶复发；②化疗耐药型：对一线化疗有反应，但在化疗结束后6个月内证实复发；③顽固型：对一线化疗有效，但患者体内仍残存肿瘤病灶；④难治型：对化疗没有产生最小的有效反应，包括一线化疗期间疾病稳定或进展者，此类患者对二线化疗有效率最低。对于卵巢癌患者而言，一旦复发，治疗目的就由治愈转为姑息性治疗，ROC几乎是难以治愈的，但是通过正确选择治疗方案可达到姑息性治疗目的，延长患者生存时间，改善生活质量。对ROC的治疗应综合考虑患者意愿、治疗效果、治疗费用和生活质量等问题，选择合适的治疗方案。由于缺乏大样本前瞻性随机对照临床试验（RCT）数据证明何种方案或制剂有肯定的疗效，能够延长患者生存时间，因此，ROC至今尚无标准治疗方案。手术与化学治疗作为传统的治疗手段在临床应用最广，在ROC的治疗中仍占主导地位。

化学治疗

卵巢癌是实体瘤中对化疗较敏感的肿瘤之一，80%的患者对标准一线化疗方案有效。然而，绝大多数晚期卵巢癌最终复发并可能发展为耐药。对于ROC患者，多数需要接受二线化疗，化疗方案的选择主要取决于复发的性质。在制订二线化疗方案时，常把耐药型、顽固型和难治型患者考虑为一组，鼓励其进行新药临床试验或者接受非铂类制剂化疗；对于敏感型卵巢癌患者推荐接受以铂类或铂类+紫杉醇为基础的化疗方案。ROC治疗目的在于姑息性治疗，因此，化疗方案的选择应以循证医学为准则，除考虑临床疗效外，亦应重点考虑该方案预期毒性反应、生活质量、患者顺应性及治疗费用等问题。

目前，二线化疗制剂除铂类、紫杉醇外，许多药物被证明对铂类和/或紫杉醇耐药患者有效，包括：拓扑替康、口服足叶乙甙（VP16）、脂质体阿霉素、吉西他宾、多西紫杉醇、奥沙利铂、长春瑞宾等。

一、卡铂（carboplatin）或/和紫杉醇（Paclitaxel）

卡铂是第二代铂类衍生物，其抗癌作用与顺铂相似，但具有肾毒性小的特点。通常认为，治疗间歇期（TFI）长短是ROC患者对含铂治疗方案是否敏感的预测性指标。有报道显示，TFI<12月、13～24月、>24月ROC患者对铂类有效率分别为26%、33%和77%。对TFI较长（化疗敏感型）患者，通常将卡铂做为二线化疗的首选药物。最近Bolis等[1]设计RCT比较单剂卡铂和卡铂＋表阿霉素联合化疗对化疗敏感型ROC患者的疗效。前者与后者化疗完全有效率（CR）、部分有效率（PR）分别为36％、18％和31.8％、26％，两组患者CR、PR、疾病稳定和疾病进展者所占百分率均无显著性差异（p=0.16）。毒性反应尤其是血液系统毒性发生率，联合化疗组高于单剂卡铂组，由此认为并无必要使用联合化疗。Ozols[2]认为ROC的治疗应着重考虑药物毒性反应及生活质量问题，因此，在大样本前瞻性RCT公布之前，仍推荐使用单剂卡铂治疗ROC患者。

紫杉醇是一种具有复杂二萜类化学结构的抗肿瘤新药。有研究证明，紫杉醇作为ROC患者二线化疗药物，有效率为20％～37%。单剂紫杉醇治疗ROC可分为周疗法（40～100mg/m2 1h/周）和三周疗法（135～200 mg/m2 3h/3周），二者疗效相似，但周疗法毒副作用明显减轻。Zanotti等[3]分析34例一线化疗（卡铂+紫杉醇）后取得完全有效的ROC患者，接受紫杉醇135～175mg/m2 3h/3周治疗，有效率为44%，中位无进展间歇期（PFI） 8.6月，另有41%患者病情稳定，中位PFI 7.4月，且可重复给药，累积性毒性反应轻微，患者可耐受。但是，Cantu等[4]设计随机对照试验比较单剂紫杉醇与含铂化疗方案（CAP）对化疗敏感型ROC的疗效，结果显示：单剂紫杉醇与CAP方案对ROC都有效，但前者有效率（45%）低于后者（55%），有统计学差异。因此，仍需要更多的大型随机对照研究来进一步确定单剂紫杉醇对ROC的治疗价值。

GOG158号研究已确定卡铂+紫杉醇为卵巢癌患者标准一线化疗方案，其对ROC的治疗价值仍存在争议。有学者认为对化疗敏感型ROC患者其二线化疗应参考一线化疗，建议卡铂+紫杉醇作为首选二线化疗方案，具有较高的化疗有效率和较长的生存期。许多学者的回顾性病例分析结果支持此结论。在今年刚刚举行的美国临床肿瘤协会（ASCO）第39界年会上，Ledermann[5]公布了欧洲的一项大型RCT的初步结果。对于敏感型ROC患者，紫杉醇＋铂类联合化疗较单剂铂类总有效率和患者生存时间均有明显改善。联合化疗组较单剂化疗组1年无进展生存率改善10％（50％ vs 40％ 95％CI  4%~15% HR=0.76 p＝0.0004 ），2年总生存率改善7％（57％ vs 50％ HR =0.82  p=0.02）。尽管联合化疗组毒性反应（主要是神经毒性和脱发）较单剂组严重，但二组患者生活质量并无显著差别。这是国际上首次提供有力证据证明联合化疗治疗敏感型ROC患者疗效优于单剂铂类化疗。目前欧洲正进行另一项随机对照试验比较卡铂＋吉西他宾与单剂卡铂对ROC的疗效，此试验不仅考虑治疗效果、毒性反应，更注重质量问题。待此试验结果公布，将会为指导敏感型ROC患者的化疗提供更有力的证据，而此前推荐单剂卡铂治疗ROC 的观点可能将会被否定。

二、拓扑替康（Topotecan）

拓扑替康是水溶性半合成喜树碱类似物，属DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。继铂类和紫杉醇之后，拓扑替康经过最广泛的临床试验论证被确定为卵巢癌二线化疗的药物。对于ROC，Ⅲ期临床试验发现拓扑替康与紫杉醇疗效无显著差异。并且对一线铂类化疗耐药者，早期使用拓扑替康治疗是有效的，可以延长无铂类治疗间期，使以后再次使用铂类治疗达到满意效果。拓扑替康临床疗效与治疗方案有关。目前较成熟的给药方法是5d治疗方案：拓扑替康1.5mg/m2・d*5d/21d。McGuire等[6]报道GOG的一项研究显示此方案治疗化疗敏感型ROC患者，有效率达33%，中位有效持续时间11.2月。然而，拓扑替康对曾接受一线化疗的ROC患者可产生较严重的骨髓抑制。Bookman等[7]报道早期的一项Ⅱ期临床试验结果，5d方案治疗ROC患者，耐药型患者有效率12.4％，敏感型患者有效率19.2％，Ⅳ级中性粒细胞减少症发生率高达82％，Ⅳ级血小板减少症发生率30％。幸运的是这种骨髓抑制并不是累积性的，通常发生在第一疗程，可通过降低剂量和/或使用造血细胞生长因子得到控制，以完成多周期治疗。为提高疗效，降低毒副反应发生率，GOG进行了临床试验评价其他给药方案的效果。然而，拓扑替康24小时持续滴入对敏感型患者有效率仅7％，耐药型患者有效率仅4％，且毒副反应发生率与5d方案相似；拓扑替康3d方案治疗难治型患者有效率仅7％，治疗敏感型患者的试验正在进行[8]。在今年的ASCO会议上，Morris等[9]报道拓扑替康周疗法（4.0mg/m2・30min/周）的一项Ⅳ期临床试验初步结果，有效率32％，有效患者中位PFI29周，毒性反应轻微。其他学者报道低剂量疗法、长期疗法、口服拓扑替康等给药方案，都具有一定疗效，但多数研究属于回顾性分析，结果可信度不高。另外，临床上开始研究拓扑替康的联合化疗方案，目前GOG正在进行口服拓扑替康与口服VP16序贯给药、拓扑替康＋吉西他宾等联合方案治疗ROC的临床试验研究。

三、多西紫杉醇（Docetaxel）

多西紫杉醇是新一代紫杉类抗肿瘤药物，作用机制与紫杉醇相似。在卵巢癌治疗上其渐有取代紫杉醇的趋势，因为：①临床前实验模型证明其优于紫杉醇；②对铂类耐药者与紫杉醇疗效相似，对紫杉醇耐药者仍有治疗作用；③对乳腺癌疗效显著（间接证据）④方案易于施行，1h/3周给药；⑤毒性尤其是神经毒性较紫杉醇小。鉴于以上特点，关于多西紫杉醇的研究近年来十分活跃。在日本的一项研究中，单剂多西紫杉醇治疗曾行铂类化疗的卵巢癌患者，总有效率28%，其中敏感型患者和难治型患者有效率分别为33%和25%；主要毒性反应为骨髓抑制，86％患者发生Ⅲ、Ⅳ级中性粒细胞减少症 [10]。最近，Rose[11]等报道GOG的一项多中心Ⅱ期临床试验，单剂多西紫杉醇治疗铂类和紫杉醇耐药的ROC患者，总有效率22.4％（CR 5.2%,PR 17.2%），中位有效持续时间2.5月，但骨髓抑制较严重，Ⅳ级中性粒细胞减少症发生率75％，36％患者需降低剂量。考虑到多西紫杉醇毒副反应发生率较高，应进一步进行研究以确定其最佳治疗剂量与方案。

四、吉西他宾（Gemcitabine/Gemzar）

吉西他宾属抗代谢药物，与其他抗肿瘤药物具有加成或协同作用，并且对其他药物，包括铂类耐药的肿瘤细胞仍有效。单剂吉西他宾二线治疗ROC有效率13％～19%，毒性反应较轻，主要为骨髓抑制。Du-Bois等[12]报道卡铂+吉西他宾治疗化疗敏感型ROC患者，有效率达62.5%，中位PFI和中位生存期分别为10月和18+月。最近一项Ⅱ期临床试验结果显示：21例ROC患者接受拓扑替康＋吉西他宾联合治疗， 11例患者可用于疗效评价，3例完全缓解，4例部分缓解，中位PFI 8.8月（95％ CI 6.3～13.4月 ）。血液系统毒性少见，无需降低药物剂量，非血液系统毒性更少见且轻微[13]。吉西他宾与其他药物如顺铂、紫杉醇、VP16、长春瑞宾等联用，都具有肯定的疗效。更为瞩目的是吉西他宾与卡铂、紫杉醇三药联合作为一线化疗，有效率可达100％，是一种极具发展前景的药物。

五、脂质体阿霉素（Pegylated Liposomal Doxorubicin）

脂质体阿霉素是一种聚乙二醇脂质体包裹的阿霉素，与阿霉素相比，其血液循环时间延长，并且易积聚于具有异常微血管通透性的组织，如肿瘤组织中。毒性反应显著区别于阿霉素，主要为显性的剂量限制性皮肤黏膜毒性，骨髓抑制较轻微，无明显心脏毒性。Campos等[14] 的研究显示单剂脂质体阿霉素治疗ROC患者总有效率27%，且对耐药患者有效率达29%，毒性反应轻微。GOG已经开始了脂质体阿霉素+卡铂+紫杉醇作为卵巢癌一线化疗的Ⅰ、Ⅱ期研究，同时正在进行脂质体阿霉素联合非铂类药物的二线化疗临床试验。

六、口服足叶乙甙（VP16）

VP16是细胞周期特异性药物，主要作用于G2期，可引起靶细胞DNA断裂而具有细胞毒性。荟萃分析发现VP16治疗ROC患者有效率为20.4%。而GOG的一项大型研究认为其总有效率可达30.5%：铂类耐药者有效率26.8%（CR 7.3%）；铂类敏感者有效率34.1% （CR  14.6%）。毒性反应主要为剂量限制性骨髓抑制。GOG的研究证实VP16对铂类敏感和耐药的ROC患者都有效 [15]。

七、奥沙利铂（Oxaliplatin L-OHP）

奥沙利铂是第三代铂类衍生物，其作用机制与顺铂、卡铂相似，但其抗肿瘤活性更强，并且能够克服错配修复基因缺陷肿瘤细胞对顺铂、卡铂的耐药。一项临床试验数据显示，单剂L-OHP治疗既往曾接受铂类治疗的卵巢癌患者，总有效率为29％，其中敏感型患者有效率为46％；耐药型患者有效率为17％，毒性反应可耐受[16]。另外，L-OHP与一代、二代铂类以及其他新化疗制剂可能存在协同效应。Faivre等[17]报道L-OHP＋紫杉醇治疗既往曾接受铂类治疗的卵巢癌患者，有效率高达48％，耐药型患者有效率33％，敏感型患者有效率69％。L-OHP与拓扑替康、吉西他宾、长春瑞宾等制剂二药联合方案治疗卵巢癌目前正处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，并初显成效。

八、长春瑞宾（Vinorelbine NVB）

长春瑞宾为新的半合成长春花生物碱，作用机制同其他长春碱相似，但其神经毒性较长春新碱为轻。Burger等[18]报道单剂长春瑞宾治疗ROC患者，敏感型患者有效率29.1％，耐药型患者有效率33.3％，所有患者中位有效持续时间19周，中位生存时间60周，毒性反应主要为骨髓抑制，部分患者需降低剂量。与此相似，Sorensen等[19]报道单剂长春瑞宾治疗耐药型ROC患者，总有效率21％，中位PFI3.1月，中位生存时间10.1月，毒性反应轻微。关于含长春瑞宾的联合化疗方案对卵巢癌患者的疗效正处于临床试验中。在今年的ASCO年会上，Oletti等[20]公布了一项脂质体阿霉素＋长春瑞宾二线治疗晚期卵巢癌的Ⅱ期临床试验初步结果，联合化疗有效率40％，显著高于二者单剂化疗有效率，且此方案安全可行，毒性反应低。