卵巢癌的易患风险因素及预防

山东大学齐鲁医院（济南，250012） 孔北华  宋坤

摘要：上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）居女性生殖系统恶性肿瘤病死率首位。其病因不明，但多个卵巢癌高危因素已被研究发现证实。其中遗传性因素是最主要、最肯定的高危因素。对于BRCA1/2基因突变的高危人群，目前认为预防性双侧附件切除术是最有效的卵巢癌预防措施。除此之外，妊娠、哺乳、口服避孕药、输卵管结扎、子宫切除术等均被认为是卵巢癌保护性因素；而激素替代治疗、滑石粉、吸烟、肥胖等为卵巢癌高危因素，应注意避免其发生。山东大学齐鲁医院妇科宋坤

Abstract：Epithelial ovarian cancer（EOC） is the leading cause of gynecological cancer deaths. Although the etiology of ovarian cancer is unclear, many associated risk factors have been identified. Chief among these is the family history of the disease. Hereditary ovarian cancer is responsible for about 5-10% of ovarian cancer cases.  Based on the identification of these risk factors,the incidence of ovarian cancer can be reduced by pregnancy, lactation, the oral contraceptive pill and tubal ligation. Some evidence suggests the risk can also be reduced by eating a diet rich in fruit and vegetables, avoiding smoking, avoiding being overweight and avoiding long-term use of unopposed hormonal replacement therapy (HRT). Strategies available to high-risk women include screening and prophylactic salpingo-oophorectomy, which is the most effective method of cancer risk reduction in women with a BRCA1/2 gene mutation. Besides, more and more evidence shows that oral contraceptives is also protective to ovarian cancer.

在美国，2009年预计卵巢癌新发病例21,550例，死亡病例14,600例，发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤第二位，病死率居首位[1]。卵巢癌起病隐匿，多数患者诊断时已届晚期，预后不良。因此，探寻卵巢癌发生高危因素，筛选卵巢癌高危人群，预防卵巢癌发生是妇科肿瘤医生面临的重大考验。多年来，国内外学者致力于卵巢癌高危因素的筛查与预防，取得了肯定的研究成果，现介绍如下。

1、卵巢癌高危因素

1.1生育因素

目前普遍认为“持续性排卵”（incessant ovulation）可导致卵巢上皮损伤，诱导上皮细胞恶性转化。基于此理论，未产妇、初潮过早、绝经延迟的女性在其一生中由于排卵次数过多，卵巢癌风险增加。相反，妊娠与哺乳期卵巢长期无排卵，为卵巢癌的保护性因素。有研究显示经产妇与未生育女性相比，卵巢癌发病风险下降，其优势比(Odds Ratios, ORs)为0.3～0.7，且随产次增加风险持续降低，每妊娠1次卵巢癌风险降低10～15％。分娩5次及以上的女性与未生育女性相比，患卵巢癌风险优势比为0.32。另外，有研究发现流产或者早产亦可轻微降低卵巢癌患病风险；妊娠对交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOTs）亦有一定的保护作用，但其保护作用较上皮性肿瘤弱[2－4]。

哺乳可降低乳腺癌发病风险，同时哺乳期卵巢功能抑制，持续性无排卵，卵巢癌发病风险亦降低。两项前瞻性队列研究数据显示，对于平均哺乳时间9个月的女性，其卵巢癌发病风险较未哺乳组降低（RR＝0.86），但差异无显著性；而平均哺乳时间18个月之上的女性，其发病风险显著降低（RR＝0.66）。但亦有研究显示哺乳时间长短与发病风险无明显相关性[5]。

大量统计资料表明，初潮与绝经年龄与卵巢癌风险有关。初潮过早或绝经延迟的女性一生中排卵总数增多，卵巢癌风险增加。有研究显示初潮年龄小于12岁的女性与大于14岁的女性相比卵巢癌风险中度增加；绝经延迟的女性与绝经年龄小的女性相比，其卵巢癌风险为1.5～2.9 [6，7]。但亦有研究认为月经与卵巢癌无关。

与未生育女性类似，不孕症患者本身卵巢癌患风险增加（RR＝2.67）。然而有观点认为只有从未妊娠分娩的不孕症女性卵巢癌风险才增加，对于经治疗后成功妊娠并分娩的不孕症女性，与普通人群相比其风险并无增加。不孕症患者频繁使用促排卵药物，如克罗米芬，HCG，HMG等，理论上其促排卵加剧卵巢上皮损伤，增加卵巢癌发病风险。然而，有研究数据表明使用促排卵药物后卵巢癌发病风险并未增加。由于不孕症病因复杂，影响因素众多，因此，难以彻底评价促排卵药物对不孕症女性卵巢癌风险的影响[8－10]。

激素替代治疗

多数研究认为激素替代治疗（Hormone Replacement Therapy，HRT）可增加卵巢癌发病风险。在著名的女性健康倡议（Women Health Initiative,WHI）研究中，接受雌孕激素序贯HRT治疗的女性与安慰剂组比较卵巢癌风险比（Hazard Ratio，HR）为1.58[11]。Lacey等在美国著名杂志JAMA上报道，绝经后女性使用单纯雌激素替代治疗（Estrogen Replacement Therapy，ERT），卵巢癌风险显著增高（RR＝1.6)），并且风险值与ERT持续时间有关：服用激素10～19年，RR＝1.8；服用激素20年以上，其RR值高达3.2，两组女性卵巢癌风险具有统计学差异（P < 0.001）。平均使用雌激素时间每延长一年，其RR值增加7％。该研究同时报道既往曾采用单纯雌激素，以后改用雌孕激素联合治疗的女性卵巢癌相对风险为1.5，而一开始即使用雌孕激素联合治疗的女性卵巢癌相对风险仅为1.1[12]。美国另一项研究结果显示， HRT方案中不使用对抗性孕激素的女性患卵巢癌风险较使用孕激素的女性显著增高（OR 1.8 vs 1.1），提示孕激素对抗具有一定的卵巢癌保护作用[13]。瑞典一项研究进一步报道孕激素使用方案与卵巢癌风险亦相关，接受孕激素序贯治疗的女性与不接受HRT的女性人群相比，卵巢癌风险增加（OR＝1.53）；而接受孕激素持续应用HRT的女性卵巢癌风险并未增加（OR＝1.02）[14]。最近英国百万女性研究(million women study)结果在Lancet杂志上发表。近百万绝经后女性参加此研究（n＝948，576），其中30％女性正接受HRT，20％女性既往曾接受HRT。普通病例共随访5.3年，随访期间共发生卵巢癌2273例；死亡病例共随访6.9年，随访期间死亡1591例。研究结果表明，与从未接受HRT者比较，正接受HRT女性卵巢癌风险升高(RR=1.2)，死亡风险亦升高（RR=1.23），且随着HRT时间延长，风险增加。本研究另一个重要发现是，不同组织亚型的卵巢癌其发病风险不一致，浆液性癌、粘液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病风险依次为1.53，0.72，1.05和0.77，差异具有统计学意义。根据文章计算结果，自1991年至2006年，因为应用HRT使得英国患卵巢癌人数增加1300名，其中1000名死亡[15]。

HRT导致卵巢癌高风险的原因尚未明确。有学者认为与雌激素的长期刺激有关。孕激素可抑制卵巢上皮增生，促进细胞分化与凋亡，对卵巢癌具有保护作用，上述研究中含孕激素的HRT方案可降低卵巢癌风险支持此理论。另外，有研究发现行子宫切除后的女性接受ERT卵巢癌风险并未增加[14]，因此，推测HRT后撤退性出血引起的经血逆流与卵巢癌风险增加有关。

妇科手术

子宫切除术和输卵管结扎被认为是卵巢癌保护因素。既往行子宫切除术的女性卵巢癌风险降低，研究报道其OR值为0.58～0.78；几项研究数据表明输卵管结扎可使卵巢癌风险降低10－80％。JAMA报道一项美国前瞻性研究结果，121700名注册护士参与研究(护士健康研究，Nurses' Health Study)，其中曾行输卵管结扎的女性卵巢癌风险显著降低（RR＝0.33），曾行子宫切除术的女性卵巢癌风险亦降低（RR＝0.67）[16]。

双侧卵巢切除术毫无疑问可以降低卵巢癌风险，但在常规子宫切除术中是否同时切除卵巢目前尚无定论。通常认为绝经后女性应常规同时切除卵巢以预防卵巢癌或其他卵巢疾病，但亦有观点认为切除卵巢导致内分泌紊乱，其副效应甚至高于正面效应。“护士健康研究”的后继报道中，29,380名护士曾行子宫切除术，16,345 (55.6%)名同时切除卵巢，13,035 (44.4%)名保留卵巢。随访24年，结果显示切除卵巢的女性与保留卵巢者比较，卵巢癌（HR＝0.04）及乳腺癌（HR＝0.75）发病风险降低，尤其是卵巢癌发病风险几乎为0。然而切除卵巢后肺癌发病风险增加（HR＝1.26），总体癌症病死率增加（HR＝1.17），且其他疾病如冠心病及脑出血患病风险均增加（HR＝1.17，1.14），总体死亡率亦增加（HR＝1.12）[17]。

妇科疾病

子宫内膜异位症是良性妇科疾病，其病灶的周期性改变可诱导局部炎症反应分泌细胞因子等介质，有学者据此认为其为卵巢癌潜在危险因素。与其他卵巢癌高危因素不同，子宫内膜异位症主要与子宫内膜样癌和透明细胞癌有关[18]。 一项研究报道曾患子宫内膜异位症的女性与对照比较其卵巢癌风险增加（OR＝1.6），尤其是子宫内膜样癌和透明细胞癌风险增加近3倍[19]。另一项加拿大的研究同样证实子宫内膜异位症增加卵巢癌风险（RR＝1.6），其中与内膜异位症相关的卵巢癌中，子宫内膜样癌和透明细胞癌分别占24.4％和21.9%，显著高于正常人群卵巢癌病理亚型中二者所占比例[20]。其他妇科良性疾病如盆腔炎、多囊卵巢综合征等有报道与卵巢癌有关，但目前无一致结论，尚待更多研究证实。

环境因素

滑石粉是卵巢癌的潜在危险因素。女性生殖道暴露于滑石粉后，其卵巢癌风险增加约30％，其主要增加卵巢浆液性癌的风险。体外细胞学实验发现滑石粉颗粒可促进卵巢间质细胞和上皮细胞增生与转化，动物实验证实外阴阴道暴露于滑石粉后其可上行性迁移至腹腔，并在卵巢表面上皮包裹，诱导类似于排卵的反应，从而进一步诱发癌症[21]。

吸烟是多种癌症的高危因素，但目前尚无充分证据阐明其对卵巢癌的影响。一项Meta分析结果发现吸烟女性卵巢粘液性癌的发病风险增加1倍，但戒烟后其风险降至正常人群水平[22]。酒精与卵巢癌的关系目前尚未明确，一般认为二者无相关性，有报道大剂量饮酒可增加卵巢粘液性癌的发病风险。

饮食因素

高脂肪饮食以及肥胖为卵巢癌高危因素，相反，多进蔬菜以及水果等素食的人群卵巢癌风险降低。发达国家饮食结构中肉食较多，其卵巢癌发病率较发展中国家高。研究数据表明，进肉食多与进肉食最少的女性相比，卵巢癌风险增加（OR＝1.53）；相反，蔬菜水果对卵巢癌具有保护作用（OR＝0.81）。澳洲的一项研究显示，超重与肥胖为卵巢癌高危因素（OR=1.5）。

有研究认为咖啡与糖可增加卵巢癌风险，而饮茶对卵巢癌具有保护作用，且随着饮茶时间的延长，其保护作用越强。其他饮食因素如纤维素、胡萝卜素以及维生素等均为认为在一定程度上降低卵巢癌风险，但目前尚未定论[23]。

种族经济因素

西方发达国家如欧洲、北美卵巢癌发病率较发展中国家高。研究数据报道，全球卵巢癌发病率最高的国家为瑞典14.9/10 0000，美国为13.3/10 0000，而印度卵巢癌发病率仅为4.6/10 0000。

美国作为移民国家，其国内不同种族间卵巢癌发病率存在较大差异。北美肿瘤登记中心联合会的数据表明，59277名浸润性卵巢癌患者中，白人女性占90.2％，黑人6.1％，亚裔2.7％，印第安人占0.1％。这种差异可能与种族有关，同时亦可能与经济因素、文化差异以及饮食等因素相关[23]。

遗传因素

在所有的高危因素中，遗传因素与上皮性卵巢癌的风险最确切。随着遗传学、分子遗传学以及分子生物学等学科的发展，越来越多的证据充分证明了遗传因素在卵巢癌发病中的作用。有证据显示5－10％的卵巢癌与遗传因素有关。NIH的数据提示，普通人群女性一生中罹患卵巢癌的风险为1.4％，而如其一级亲属中1人曾患卵巢癌，其罹患卵巢癌风险增加为5％，如一级亲属中2－3人曾患卵巢癌，其风险增加为7.2％[24]。

多年来，通过大量的遗传学研究，人们发现了两个主要的遗传性卵巢癌综合征：遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. HBOC）以及遗传性非息肉性结肠癌综合征（Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Syndrome ，HNPCC），后者又称为Lynch Ⅱ型综合征。部位特异的卵巢癌综合症（Site－specific Ovarian Cancer Syndrome）最初被认为是第三种遗传性卵巢癌综合征，现其被归为HBOC，家族成员仅发生卵巢癌而无高乳腺癌风险。对于遗传性卵巢癌综合征家族女性，其一生中患卵巢癌风险高达40％[25]。

HBOC大约占遗传性卵巢癌的75－90％，其发生与BRCA1/2基因突变有关，其中BRCA1基因突变占90％。研究数据显示BRCA1基因突变女性一生患卵巢癌风险为37－62％，BRCA2突变者风险为11－23％，BRCA1突变携带者卵巢癌发病年龄较BRCA2突变者年轻。与普通人群相比，HBOC发生卵巢癌时的中位年龄提前（48岁 vs 62岁），其发生卵巢癌组织类型主要为浆液性癌。HNPCC家族成员可罹患多种肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌，胃癌等，其卵巢癌风险较普通人群增加3.5～8倍，占所有家族性卵巢癌患者的2％，其发生主要与MSH2基因突变有关[26]。

2、卵巢癌预防措施

与宫颈癌不同，卵巢癌目前病因未明，发病隐匿，因此难以确定有效的预防与筛查措施。卵巢癌虽病死率居女性生殖系统首位，但其发病率不高，出于卫生经济学考虑，在普通人群进行卵巢癌筛查目前并不可行。尤其是至今为止尚无有效的卵巢癌筛查手段。妇科检查、经阴超声联合CA125检测是经典的卵巢癌筛查手段。英国卵巢癌筛查协作试验结果认为经阴超声联合CA125可提高早期卵巢癌诊断率，但亦有报道对此持否定态度。即使对于高危人群如遗传性卵巢癌综合征家族成员，亦无证据显示上述联合筛查手段可提高卵巢癌早期诊断率。

预防性手术

对于遗传性卵巢癌综合征，明确有BRCA1/2基因突变的家族成员，目前认为预防性卵巢切除术（Prophylactic Bilateral Salpingo－Oophorectomy，PBSO）是最有效的降低卵巢癌风险的措施。鉴于遗传性卵巢癌综合征家族成员的卵巢癌高风险，有必要进行遗传学诊断，筛选出高危人群，并采取措施降低其卵巢癌风险。目前高危人群筛选主要分为四步：风险评估、遗传咨询以及BRCA1/2基因检测，最后采取恰当的医疗干预措施。对于诊断为BRCA1/2阳性的人群，在其生育后适时行预防性双侧卵巢切除术，可显著降低卵巢癌风险（85－100％）和乳腺癌风险（46－68％），且有报道其可降低总死亡率。上述研究数据均发表于《NEMJ》、《Lancet》以及《JAMA》等著名期刊上[27,28]。加拿大“遗传性卵巢癌临床研究组”报道迄今最大的一项前瞻性研究，1828名BRCA1/2基因突变女性入组，1045（57％）接受预防性双侧卵巢切除，783（43％）随访监测，中位随访3.5年，手术组卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌发生18例（11例手术时确诊），对照组32例。研究结果提示PBSO可使卵巢癌风险降低80％[29]。另一项小型前瞻性研究结果与之相似，PBSO后卵巢癌风险降低85％，乳腺癌风险降低70％[30]。

单纯行双侧卵巢切除，残留输卵管仍可发生癌症，且有研究认为卵巢癌及腹膜癌可原发于输卵管组织，因此推荐行预防性输卵管卵巢切除术。即便如此，行输卵管卵巢切除术后仍有3－4％女性发生原发性腹膜癌[27,28]。且BRCA1/2基因突变者其他部位恶性肿瘤如直肠癌、胰腺癌、食管癌以及胃癌等发病显著风险均高于普通人群，因此PBSO后患者仍需密切监测。目前数据显示40岁前行PBSO癌症风险降低最显著，因此建议35岁以上高危女性生育后即可行PBSO。术后可短期使用HRT治疗雌激素缺乏引起的相关症状[27,28]。

预防性药物

除预防性手术外，其他卵巢癌预防措施包括严密监测、避免上述高危因素以及药物预防等。目前有多种药物被认为可降低卵巢癌风险，包括维生素D、非甾体消炎药、口服避孕药等。其中口服避孕药研究最为广泛，被认为效果最确切。

口服避孕药（Oral Contraceptives，OCs）可抑制排卵，其对卵巢癌的保护作用已被大量研究所证实。几乎所有病例对照研究和前瞻性研究结果均支持OCs可降低女性卵巢癌患病风险。OCs对卵巢癌的保护作用仅限于浆液性癌，对其他类型如粘液性癌并无保护作用。一项Meta分析结果显示，曾口服避孕药女性卵巢癌发病风险较从未使用口服避孕药女性显著降低（RR＝0.64）[31]。一般而言，使用OCs时间越长，其卵巢癌保护作用亦越强。最近一项研究数据显示，使用OCs 5年以上其卵巢癌风险降低50％，另一项数据表明使用OCs 时间每延长1年，其卵巢癌风险降低10～12％。美国“护士健康研究”对107,900注册护士随访28年，共发现612例卵巢癌，其中口服避孕药5－20年的女性卵巢癌风险显著降低（RR＝0.58）[32]。在停用OCs后其保护作用仍持续存在，几项病例对照研究证实在停用OCs后15年，其卵巢癌风险仍较对照人群降低50％。 2008年“卵巢癌流行病学研究协作组”分析了21个国家45项流行病学调查结果，对23257名卵巢癌患者和87303名对照进行研究分析，结果认为OCs可显著降低卵巢癌发病风险。根据文章推算，自OCs问世以来，其应用预防了20万例卵巢癌发生，避免了10万例患者死亡，预计未来其每年可预防3万例卵巢癌新发病例。该研究结论作为封面文章发表于《Lancet》杂志上[33]。

综上所述，虽然卵巢癌病因不明，但目前通过大量流行病学研究发现了多个卵巢癌高危因素。其中遗传性因素是至今为止最肯定也是最主要的高危因素。此外，妊娠、哺乳、口服避孕药、输卵管结扎、子宫切除术等均为卵巢癌保护性因素；而激素替代治疗、滑石粉、吸烟、肥胖等为卵巢癌高危因素，应注意避免其发生。对于家族性卵巢癌高危人群，应加强监测，进行遗传咨询和诊断。确诊BRCA1/2基因突变的女性，预防性双侧附件切除术是最有效的卵巢癌预防措施。

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