济南军区总医院消化内科张智高

　　1  介入疗法在肝癌治疗中的地位

　　肝癌治疗中手术切除虽然是首选疗法，但取得满意疗效的关键在于早期诊断。而肝癌历来是早期发现难，一旦发现，大多是中、晚期。据资料统计：手术切除率为5%～25%，术后1年生存率仅为30%，且生存质量差。以肝动脉化疗栓塞术（transcathether arteril chemo embdization,TACE）为主体的介入治疗已取得了确切的疗效，被认为是肝癌非手术疗法中的首选方法，并成为二期手术前的有效措施。此外，随着微导管超选择插管技术的出现，可在基本不损伤正常肝组织的情况下对肿瘤局部进行介入治疗，这对于合并肝硬化、肝功能储备差的患者具有非常重要的临床意义。

　　2  肝癌介入治疗的方法

　　近20年来，国内外的介入学者做了大量工作，在肝癌的介入治疗上取得了可喜的成绩，探索出了许多有效的介入治疗方法。大体分为两类：经皮经血管治疗技术和经皮非血管治疗技术。

　　2.1  经皮经血管治疗技术

　　2.1.1  肝动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization,TAE)  TAE是在超选择性肝动脉造影的基础上发展起来的。1976年Goldstein首先报道了这种方法的临床应用。国内林贵于1983年首先报道了采用TAE治疗HCC的临床应用。后来，随着各种栓塞剂的开发与应用，TAE在临床上的应用日益广泛，用于不能手术或术后复发肝癌病例的姑息治疗，甚至与手术切除成为并列的可选方法。近年来在TAE的技术基础上，又有许多新的栓塞方法在临床上开展、推广，取得了良好的治疗效果，如：肝动脉―门静脉联合栓塞术（TAPVE）、肝亚段栓塞术（THSAE）等。

　　2.1.2  肝动脉―门静脉联合栓塞术（TAPVE）  TAE同时行经皮门静脉穿刺，栓塞肿瘤所在节段的门脉分支，本技术常采用实时电视透视监控置管。Nakao等报道TAE结合相应节段门静脉分支栓塞，手术切除标本证实主瘤、肝内转移灶及门脉瘤栓的坏死率均高于TAE组。

　　2.1.3  肝段、肝亚段栓塞术（THSAE）  又称水门汀疗法（cement therapy）,即超选择插管做LP-TAE。Nakamura认为碘油超过一定限量可以从肝窦返流至门脉小支，起到动门脉栓塞的目的。Wallace研究认为碘油与无水乙醇一定比例混合栓塞同样能达到该目的。常采用同轴导管法、药物辅助法（如血管收缩剂）或直接超选择导管插入法。适用于瘤体位于单个或少数几个肝段、亚段的病例，可伴有或不伴有子灶，或因肝功能严重异常而不适合常规肝动脉栓塞的患者。

　　2.1.4  暂时性阻断肝静脉后肝动脉化疗栓塞术（TAE-THVO）  适用于局限肝叶、段肿瘤及伴动―肝静脉瘘者。金泽右等阻断肝静脉下动脉造影发现显影动脉增多。此方法可避免栓塞剂入体循环，并使动―肝静脉瘘患者可行TAE治疗，同时提高了局部化疗药浓度并起到TAPVE作用。

　　2.1.5  夹心面包疗法（sandwich therapy）  先用含药碘油做肝动脉远段栓塞，灌注化疗药，再栓塞近段动脉。临床研究表明此方法能使小肿瘤完全坏死，AFP明显下降。

　　2.1.6  多元动脉灌注栓塞术  肝癌常有寄生动脉或迷走动脉，在栓塞肝动脉的同时，栓堵这些侧支可大大提高疗效。

　　2.1.7  永久性肝动脉栓塞术  研究表明，不同的栓塞剂所栓塞的动脉内径不一。明胶海绵颗粒栓塞的动脉在1200～1500μm中动脉；而微球、酒精等能进到直径100μm左右的微动脉，且不被吸收［12］，有学者将此类栓塞剂进行的栓塞称为永久性肝动脉栓塞术。

　　2.1.8  肝动脉灌注术（transcatheter arterial infusion,TAI）  TAI技术先于TAE应用在临床。但单纯TAI对肝癌治疗效果不良，目前临床应用已很少单独使用。有些学者采用球囊阻断血流作动脉内药物灌注，可提高肿瘤区的药物浓度（30倍），且药物停留时间长，效果较一般灌注为好。杨继金等将化疗药加热再灌注治疗大鼠肝癌取得了较好的疗效。还有些学者利用肿瘤动脉对血管活性物质反应不良的特点采用动脉升压法灌注化疗药。

　　2.1.9  植入性药盒导管系统（implantable port system）  导管和灌注泵的植入可由外科手术开腹或经股动脉或锁骨下动脉放置。Pentecost提出药盒导管系统的建立可使肝脏局部获得较高药物浓度。单鸿［16］等应用此法治疗转移性肝癌，发现来源于胃肠癌肝转移者疗效较好，其中位生存期为17.6个月，1、2年生存率分别为68.4%和39.5%。

　　2.1.10  动脉内栓塞结合内放射治疗  此方法既能较彻底栓塞、阻断肿瘤血供，内放射源又可高浓度的均匀分布肿瘤组织中实施辐射杀伤作用，具有较低的局部放射反应。国内制成的90Y玻璃微球和32P玻璃微球已应用于临床并取得了满意的疗效。另外，为了阻断肝癌的寄生血管，Iwamoto［19］采用硅酮橡胶薄膜植被于肝脏表面，然后行TAE和门脉灌注治疗，患者生存期延长，有人把此方法称为隔离疗法。

　　2.2  经皮非血管治疗技术

　　2.2.1  化学性治疗

　　2.2.1.1  经皮无水乙醇注射治疗（percutaneous ethanol injection therapy,PEI）  1983年杉浦等对实验性小鼠肝癌灶注射无水乙醇治疗获得成功，1983年Livraghi报道了临床应用无水乙醇治疗小肝癌后，这一方法逐步得到推广。国内刘利民等也做了此类病例的临床研究报道。另外，有学者研究表明60℃～70℃的无水乙醇注入可促使肿瘤坏死，称为HOT PEI。PEI理想适应证是肿瘤直径≤3cm，不超过3个结节。其主要缺点是需要多次穿刺、多个疗程和多量的无水乙醇，且无法杀灭目前影像学无法发现的肿瘤，对于富血型及巨块型肝癌效果不理想。

　　2.2.1.2  经皮醋酸注射治疗（percutaneous acetic acid injection therapy,PAI）  其穿刺技术、治疗方法和作用机制与PEI相仿，但所用的剂量与疗次明显减少。庄振武用50%醋酸与无水乙醇对比治疗Walkar-256鼠肝癌，肿瘤坏死定量分析为90%～100%和64%～90%，提示50%醋酸可替代无水乙醇取得较好疗效。

　　2.2.1.3  经皮化疗药直接注射治疗（direct injection chemotherapy,DICT）  有学者主张在TAI/TAE后加超声引导下DICT，认为其生存率高于单一治疗，但并无大组病例报道。

　　2.2.2  物理性治疗

　　2.2.2.1  经皮热水或热盐水注射治疗（percutaneous hot water or saline injection therapy,PHOT or PSIT）  1993年Ohishi用热水、1994年Honda用热盐水治疗肝癌均获得满意肿瘤坏死结果，且无明显毒副作用。PHOT或PSIT的操作技术大致与PEI相同，主要原理是高温直接导致蛋白凝固，杀死肿瘤细胞，可以安全地用于直径较大的肝癌治疗。

　　2.2.2.2  经皮激光热疗（percutaneous laser-induced thermo therapy,LITT）  1985年Hashimoto首次报道US引导下经皮LITT治疗肝癌，其他学者也随后做了相关的临床研究，认为此法肿瘤坏死率可达74.3%，且不出现严重并发症。

　　2.2.2.3  经皮微波高温治疗（percutaneous microwave hyperthermia therapy,PMHT）  US导引下采用经穿刺途径，置入1枚与微波组织凝固器相连的微波电极针于瘤体内，再根据肿瘤大小选择相应功率和发射时间发射微波进行治疗。此方法近年来多用于治疗TAE/TAI失败的肝癌患者，董宝玮等认为这是一种安全有效的非手术治疗肝癌的方法。

　　2.2.2.4  经皮射频消融治疗（percutaneous radio-frequency ablation,RFA）  近年来文献报道RFA主要用于小肝癌和转移瘤的治疗。Huang［28］等报道射频治疗可增加肿瘤组织对化疗药物的摄取，延长药物在肿瘤组织内留滞时间，并增加对化疗药的敏感性，所以可与TAI或TAE结合使用。最近一些学者为提高疗效和促进肿瘤组织坏死，又提出了一些改良措施，如RFA+暂时性门静脉阻塞、双极射频电烙法等。

　　2.2.2.5  经皮冷冻消融治疗（percutaneous cryoablation,PCA）  1995年D′Agostino首先报道，此方法虽有疗效，但并不比其他方法更优，且有很多麻烦之处，故未广泛应用于临床。

　　2.2.2.6  电化学疗法（electro chemo therapy,ECHT）  CT或MR引导下经皮肝穿刺对肝癌进行电化学治疗的报道较少。ECHT是在生物闭合电路学说的基础上建立的，它具有一次性杀死癌组织范围广、能力强的特点，但对于多发、弥漫病变和近肝门结构的肿块疗效不好。

　　2.2.3  经皮放射性核素瘤内注射治疗（percutaneous intratumoral injection of radionuclide）  许多学者采用CT或US引导瘤内注射131Ⅰ，均有一定效果，但未见有突破性进展。

　　3  生物治疗

　　3.1  基因治疗（gene therapy）  分为经皮穿刺和经导管肿瘤基因治疗。前者是在US、CT或MR引导下将目的基因直接导入肝癌局部，具有导向可靠和操作简便、直观的优点。目的基因载体通常有病毒载体如逆转录病毒、腺病毒等和非病毒载体如阳离子脂质体直接包裹目的基因等。1997年Gelczer等报道超声引导下经皮瘤内注射Allovection（含HLA-B7基因）治疗肝转移瘤，引起了免疫反应，但肿瘤未见明显缩小。后者是通过导管将DNA载体复合物精确、特异地送到靶组织血管内；再利用栓塞技术延长载体与靶细胞接触的时间，增加靶组织对载体复合物的摄取。郝强等研究表明经肝动脉途径注入重组腺病毒，其体内的表达具有器官靶向性。

　　3.2  免疫制剂治疗(immuno therapy)  肝癌患者随着病情的发展常伴有免疫功能的下降，研究发现各种免疫刺激细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等注入肿瘤内可使得患者的抗肿瘤免疫增强。

　　3.3  生物导向治疗  导向治疗是以特异性抗体携带抗癌药、生物素及放射性元素攻击肿瘤本身特异性抗原，从而起到治疗肝癌的作用。经肝动脉插管将生物导弹直接释放于肿瘤局部，可减少或避免导向治疗中存在的三大问题，即稀释、生理屏障、非特异性吸收，从而最大限度地发挥其治疗作用。

　　3.4  诱导分化治疗  肿瘤细胞的形态、功能和代谢被认为是一种去分化现象。经皮或经导管注入分化诱导剂使得肿瘤细胞再分化，改变其恶性的生物学行为，已经被实验和临床所证实。

　　3.5  抗肿瘤血管治疗  肿瘤的生长可分为无血管期和血管期，无血管期肿瘤生长缓慢或长期处于休眠状态。Folkman等发现实体肿瘤及其转移物的生长、维持必须有新生血管形成。有些学者研究发现许多恶性肿瘤还形成血管抑制因子如Angiostatin、Endostatin等。针对这些理论，近年来出现了抗血管治疗，以切断肿瘤赖以生长的营养供血，间接阻止肿瘤的发展和转移。可分为抗新生血管疗法(antineovasculatural therapy)和抗血管形成疗法(antiangiogenetic therapy)。随着生物医学的不断发展，血管生长抑制剂如血小板因子4（PF-4）、烟曲霉醇（TNP-470）、内皮抑制素（endostatin）、血管抑制素（angiostatin）与介入疗法相结合作肝动脉内或病灶内灌注有望成为抑制肝癌复发转移的重要法宝。

　　3.6  免疫栓塞治疗  早期文献有报道用OK-432治疗原发性肝癌；最近叶强等用OK-432类的免疫调节剂沙培林与碘油乳剂治疗肝癌，认为免疫栓塞治疗可显著改善肝癌患者的细胞免疫状态。