NTM(非结核分枝杆菌感染)病的治疗

　　大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物均耐药，考虑到其临床治疗效果多不确切，以及治疗所需费用和引起的不良反应，临床医生在决定是否治疗时应进行综合判断。对于症状较轻微，胸部影像学表现为病灶较局限，经过动态随访变化不明显，且药敏试验结果为广泛高度耐药，仅依靠目前的药物难以取得理想疗效，或耐受性较差的高龄NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗。

　　1、由于NTM的耐药模式可因菌种不同而有所差异，所以治疗前进行药物敏感试验仍十分重要。

　　2、尽管目前难以确定药敏试验结果与临床效果的相关性，但制定NTM病的治疗方案时，仍应尽可能根据药敏试验结果和用药史，选择5～6种药物联合治疗，强化期6～12个月，巩固期12～18个月，在NTM培养结果阴转后继续治疗12个月以上。

　　3、不同NTM病的用药种类和疗程可有所不同。

　　4.、建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗。

　　5、对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。

　　(二)治疗药物

　　1、新型大环内酯类药物：新型大环内酯类药物中的克拉霉素和阿奇霉素被认为是近20年来治疗NTM病，尤其是MAC(鸟分枝杆菌复合群)病最重要的新药。体外研究结果显示，新型大环内酯类药物对NTM，尤其是MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均具有较强的抗菌作用。克拉霉素抗MAC的MIC值为0.25～4 mg/L，抗偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌的MIC值分别为2 mg/L和0.125 mg/L，抗堪萨斯分枝杆菌和蟾分枝杆菌的MIC值分别为0.5～1.0 mg/L和0.5 mg/L。尽管克拉霉素的廊浓度较低(1～4 mg/L)，但其在巨噬细胞和组织中的浓度却较高。

　　2、利福霉素类药物：利福平是治疗NTM病的常用药物，且有一定疗效;利福布汀在新型利福霉素类药物中最具代表性，对NTM中的MAC、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均有一定抗菌作用，其最大优点是对肝脏细胞色素P450-3A系统的诱导作用较弱，在治疗HIV相关性结核病患者时，需要在抗结核治疗同时进行抗逆转录病毒治疗，此时用利福布汀较利福平有更大的优越性。

　　3、乙胺丁醇：乙胺丁醇是治疗NTM病最常用的基本药物。乙胺丁醇可抑制分枝杆菌RNA的合成，破坏分枝杆菌细胞壁，从而对MTB和部分NTM(如MAC、堪萨斯分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和海分枝杆菌等)均有一定抗菌活性。乙胺丁醇与其他抗分枝杆菌药物间无交叉耐药性，与链霉素、利福平、氟喹诺酮类药物等联合应用具有协同作用。

　　4、氨基糖苷类药物：链霉素对NTM具有一定的抗菌活性，有时也用于NTM病的治疗;阿米卡星对MAC具有较强的抗菌活性，其MIC值为2.4～6.2 mg/L，多数MAC菌株对阿米卡星所能达到的血清浓度值敏感，阿米卡星对其他NTM也有一定的抗菌作用，是治疗NTM病常用及有效的药物;妥布霉类对龟分枝杆菌的抗菌活性强于阿米卡星。

　　5、氟喹诺酮类药物：新型氟喹诺酮类药物中的氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等对NTM均有一定的抗菌作用，其中以莫西沙星和加替沙星的抗菌活性最强，莫西沙星和加替沙星对MAC、偶发分枝杆菌的作用最为显著。一种新开发的氟喹诺酮类药物(DC-159a)对大多数NTM均显示出良好的抗菌作用。

　　6、头孢西丁：头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用0 471，若以MIC值≤16 mg/L作为耐药分界点，则99％的脓肿分枝杆菌对头孢西丁敏感。用含头孢西丁方案治疗高度耐药的快速生长型NTM肺病已取得良好的临床疗效。

　　7、其他药物：四环素类的多西环素和米诺环素等对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌有一定的抗菌活性。磺胺类的磺胺甲f唑和复方磺胺甲f唑对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌也有一定抑菌作用。碳青霉烯类的伊米培南/西司他丁对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用。新型抗生素替加环素和利奈唑胺对脓肿分枝杆菌等具有较强的抗菌作用。

　　荷兰49种NTM共2275株临床分离株的药物敏感试验结果表明，克拉霉素和利福布汀的抗菌活性最强，对其敏感的菌株分别占87％和83％;而对环丙沙星、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星和异烟肼敏感的菌株分别占44％、37％、35％、33％、32％和0.5％。

　　(三)缓慢生长NTM病的治疗

　　1.MAC：MAC居NTM病的病原菌之首。大环内酯类药物是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药物，因此，MAC病的基础药物必须包括克拉霉素或阿奇霉素。

　　对于肺部有结节性病灶或支气管扩张及不能耐受每日治疗的患者，推荐采用每周3次的治疗方案：克拉霉素1000 mg(或阿奇霉素500～600 mg)、利福平600 mg和乙胺丁醇25 mg/kg。

　　对于有纤维空洞的MAC肺病或有严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，推荐采用每日治疗方案：克拉霉素500～1000 mg(体重<50 kg者为500 mg)或阿奇霉素250～300 mg、利福平450～600 mg(体重<50kg者为450 mg)和乙胺丁醇15 mg/kg。在治疗开始2～3个月可考虑用阿米卡星或链霉素，每周3次。

　　对严重进展性病变或接受过治疗的患者，推荐方案为：克拉霉素500～1000 mg/d(体重<50kg者为500 mg)，或阿奇霉素250～300 mg/d、利福布汀150～300 mg/d(体重<50kg者为150 mg)，或利福平450～600 mg/d(体重<50 kg者为450 mg)、乙胺丁醇15 mg.kg-1.d-1，治疗开始2～3个月应用阿米卡星或链霉素，每周3次。

　　对于大环内酯类药物耐药的MAC病患者，推荐方案为：阿米卡星或链霉素、异烟肼、利福布汀，或利福平和乙胺丁醇。

　　对播散性MAC病患者的推荐方案为：克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250～300 mg/d、利福布汀300 mg/d和乙胺丁醇15 mg.kg-1.d-1，应关注大环内酯类药物与利福布汀的相互作用，大环内酯类可引起利福布汀血浆浓度增高，而利福布汀可降低大环内酯类药物的血浆浓度，在治疗过程中若患者卅现明显的关节痛、葡萄膜炎、中性粒细胞减少和肝功能损害等不良反应，则应减量或停用利福布汀。还应注意的是，利福布汀是肝脏细胞色素P450同工酶的弱诱导剂，与抗HIV的蛋白酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂之问可存在相互作用，在联合应用时应适当减量。

　　对于获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)合并播散性MAC病患者，应持续抗分枝杆菌治疗直至其免疫功能恢复后1年，甚至终生服药。

　　对于局限于单侧肺部病灶，经过内科治疗效果不佳，对大环内酯类药物耐药，以及出现咯血等并发症时，推荐采用外科手术治疗，术后痰分枝杆菌培养结果阴转1年后可以停药。

　　最近，一种与NTM尤其是MAC相关的过敏性肺部综合征受到广泛关注。ATS和美国传染病学会在2007年的NTM病诊治指南中将该病与其他NTM肺病分别列出，并命名为过敏样肺病( hypersensitivity-like disease)，即通常所称的“热浴盆肺( hot tub lung)”，该病是MAC肺病的特殊表现，为亚急性发病过程，主要症状为咳嗽、气促及发热。患者多为年轻人和非吸烟者。胸部X线检查显示弥漫性结节性浸润及磨玻璃样改变。组织病理学检查显示非坏死性肉芽肿及机化性肺炎。阻止过敏样肺病发展的关键是避免接触过敏原。对病情严重或伴有呼吸衰竭的患者，可及时给予皮质类固醇治疗。3～6个月的短疗程抗菌药物治疗有效，患者的症状可迅速消失，预后良好。

　　2、堪萨斯分枝杆菌病：堪萨斯分枝杆菌病在美国仅次于MAC病居第2位，在欧洲、亚洲和非洲也较为常见。体外实验结果表明，绝大多数堪萨斯分枝杆菌对利福平敏感，对异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中度敏感，大环内酯类药物和莫西沙星等也有良好的抗菌活性。堪萨斯分枝杆菌肺病的推荐采用每日治疗方案：利福平10 mg/kg(最大量为600 mg)、异烟肼5 mg/kg(最大量为300 mg)、乙胺丁醇15 mg/kg，疗程至痰培养结果阴转12个月;对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌病患者，推荐以体外药敏试验为基础，由3～4种药物组成治疗方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲f唑或链霉素等，疗程至痰培养结果阴转12～15个月。对播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同堪萨斯分枝菌肺病，若为艾滋病合并播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同播散性MAC病。

　　3、嗜血分枝杆菌病：嗜血分枝杆菌是引起NTM淋巴结炎的主要菌种，仅次于MAC。近年来，嗜血分枝杆菌也成为引起皮肤病变的重要菌种。嗜血分枝杆菌在器官移植、骨髓移植、艾滋病和长期应用皮质类同醇患者中可引起播散性病变。目前尚缺乏针对嗜血分枝杆菌的标准体外药敏试验方法，有文献报道，阿米卡星、克拉霉素、环丙沙星、利福平和利福布汀在体外对嗜血分枝杆菌有一定的抗菌作用，强力霉素和磺胺类药物的体外实验结果不一，对乙胺丁醇耐药。推荐的治疗方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及环丙沙星，疗程12个月。对于免疫功能受损的嗜血分枝杆菌淋巴结病患者，推荐采用外科手术治疗。

　　4、溃疡分枝杆菌病：近年来，溃疡分枝杆菌引起的NTM病明显增多，溃疡分枝杆菌是继MTB和麻风杆菌之后，感染免疫功能正常人群的第3常见分枝杆菌病原体。溃疡分枝杆菌可引起皮肤软组织以及骨坏死性病变，组织学称之为Buruli溃疡，溃疡分枝杆菌病已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。推荐的治疗方案：采用克拉霉素和利福平治疗8周，对于疗效不佳者可辅以外科手术清创治疗及皮肤移植。

　　5、海分枝杆菌病：海分枝杆菌是引起NTM皮肤病的主要菌种，是“游泳池肉芽肿”或“鱼缸肉芽肿”的重要原因。海分枝杆菌病的临床表现主要为慢性皮肤、软组织和骨病，开始为皮肤丘疹，随后引起浅表溃疡及疤痕形成，主要见于四肢，如肘部、膝部及手足背部。体外药敏试验结果显示，海分枝杆菌对利福平、利福布汀和乙胺丁醇敏感，对链霉素中度敏感，对异炯肼和吡嗪酰胺耐药，对克拉霉素、磺胺类药物较敏感，对强力霉素和米诺环素中度敏感。推荐的治疗方案：采用利福平或利福布汀、乙胺丁醇和克拉霉素，疗程4～6个月。对疗效不佳者可采用外科手术清创治疗。

　　6、蟾分枝杆菌病：蟾分枝杆菌在加拿大及欧洲的英国等国家是引起NTM病的第2位常见病原菌。蟾分枝杆菌广泛存在于水、土壤、自来水系统和淋浴喷头，主要引起肺病，也可引起医院内脊髓病变、皮肤软组织病变和骨关节病。推荐的治疗方案：采用克拉霉素、利福平和乙胺丁醇治疗，疗程至痰培养结果阴转后12个月;对于药物疗效不佳且肺功能良好者可考虑外科手术治疗。

　　7、玛尔摩分枝杆菌病：在北欧，玛尔摩分枝杆菌是仅次于MAC的第2位常见NTM病原菌;在欧洲，玛尔摩分枝杆菌分离株的临床相关性为70％～80％。玛尔摩分枝杆菌常引起肺病和淋巴结病，也可导致播散性和肺外玛尔摩分枝杆菌病玛尔摩分枝杆菌的药敏试验结果差异较大，且与临床疗效的相关性不强。推荐的治疗方案：采用克拉霉素、利福平、乙胺丁醇和异烟肼治疗，必要时可加用喹诺酮类药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。

　　8、瘰疬分枝杆菌病：瘰疬分枝杆菌可引起儿童淋巴结病、播散性瘰疬分枝杆菌病、肺病、皮肤和软组织病。药敏试验结果显示瘰疬分枝杆菌是NTM中耐药性较强的菌种之一。推荐的治疗方案：采用含克拉霉素、环丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案进行治疗，疗程18～24个月。对局部病变可采取外科手术清除。

　　(四)快速生长NTM病的治疗

　　1、脓肿分枝杆菌病：在美国，脓肿分枝杆菌是引起NTM肺病的第3种常见病原菌，占快速生长NTM肺病的80％。脓肿分枝杆菌也是引起皮肤、软组织和骨病的主要病原菌，且对抗结核药物均耐药。体外药敏试验结果显示，脓肿分枝杆菌对克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁敏感，对利奈唑胺、替加环素、亚胺培南和氯法齐明等中度敏感。脓肿分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：采用1种大环内酯类药物联合1种或多种静脉用药物，如阿米卡星、头孢西丁或伊米配能，疗程6个月，对于肺部病变局限且可耐受手术的患者，可同时采用外科手术治疗，以提高治愈率。脓肿分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d、阿米卡星10～15 mg/d、头孢西丁12 g/d(分次给予)或伊米配能500 mg(分次给予)，重症病例的疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可采州外科清创术或异物清除处理。

　　2、龟分枝杆菌病：龟分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病，对免疫功能受损患者可引起播散性龟分枝杆菌病，龟分枝杆菌肺病较为少见。龟分枝杆菌分离株对妥布霉素、克拉霉素、利奈唑胺和伊米配能敏感，对阿米卡星、氯法齐明、强力霉素和喹诺酮类药物中度敏感，对头孢西丁耐药。龟分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物，如妥布霉素、克拉霉素和喹诺酮类药物，疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物治疗效果不佳者，可采用外科清创术或异物清除处理。龟分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。

　　3、偶发分枝杆菌病：偶发分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病，偶发分枝杆菌肺病较为少见，但在慢性胃食管反流患者中却较为常见。偶发分枝杆菌在快速生长分枝杆菌中对抗结核药物最敏感，对大环内酯类、喹诺酮类、利福平或利福布汀、磺胺类、米诺环素、强力霉素、头孢西丁、伊米配能和阿米卡星等均敏感。偶发分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物，如喹诺酮类、利福平或利福布汀和克拉霉素或阿米卡星，疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可采用外科清创术或异物清除处理，偶发分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。