-
作者
传染性单核细胞增多症(infecfious mononucleosis，IM)是一种单核-巨噬细胞系统急性增生性传染病。小儿期常见，主要由EB病毒(Epstein-Barr-virus)引起，特征为不规则发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大，血液中出现大量异常淋巴细胞，血清中可出现嗜异性凝集素及EB病毒特异性抗体。6岁以下幼儿常表现轻症，甚至隐性感染。
本病的病因为EB病毒，该病毒1964年由Epstein及Barr等从非洲儿童恶性淋巴瘤的细胞培养中首先发现，故命名为EB病毒。EB病毒属疱疹病毒群的双链DNA病毒，是一种普遍感染人类的病毒，具有潜伏及转化(transformation)的特性。
病毒进入口腔后，在咽部淋巴组织内繁殖复制，继而进入血流产生病毒血症，主要累及全身淋巴组织及具有淋巴细胞的组织与内脏。咽部上皮细胞、B细胞、T细胞及NK细胞均具EB病毒的受体CD21(CR-2，C3dR：补体第三成分受体)。但IM时主要感染B细胞，继之引起T细胞的强烈反应，形成周围血中可见到的异常淋巴细胞，也就是活化的抑制性T细胞(CD8＋HLA-D＋，CD8＋CD45RO＋)。本病主要病理组织学改变是淋巴组织的良性增生，并不化脓。肝、脾、心肌、肾、肾上腺、肺、中枢神经均可受累，表现为异常的淋巴细胞浸润。EB病毒不诱致细胞溶解，但可产生细胞变形，并引起形态及功能改变。
在临床症状颇为相似的IM病例中，90％以上由EB病毒引起，而其他5％-10％称之为类传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis-like illnesses)的病例则由巨细胞包涵体病毒(CMV)、鼠弓形虫(toxoplasma-gondii)、腺病毒、肝炎病毒、HIV及第6型疱疹病毒(HHV－6)等所致。
【诊断】
（一）症状
1．潜伏期 在小儿潜伏期较短，约4―15天，大多为10天，青年期较长可达30天。
2．发病 或急或缓，半数有前驱征，继之有发热及咽痛，全身不适、恶心、疲乏、出汗、呼吸急促、头痛、颈淋巴结肿大等。
3．典型症状 症状轻重不一，少年期常比幼年期重；年龄越小症状越不典型，2岁以下者，肝、脾、淋巴结肿大及一般症状均可不显著。一般说典型症状可在发病一周后方完全出现。
(1)发热：绝大多数病儿均有不同程度的发热；热型不定，一般波动在39'C左右，偶亦可高达40C以上。发热维持约1周左右，时伴冷感或出汗、咽喉痛。发热虽高，中毒症状却较细菌性咽炎为轻。但幼儿多不发热或仅有低热。
(2)淋巴结肿大：每一病例均有。淋巴结急性肿大为本病的特征之一，肿大部位主要在双侧前后颈部(环绕胸锁乳突肌的上段)，且后颈部常较前颈部先出现，两侧可不对较柔韧，无压痛、互不粘连。肿大淋巴结亦可出现于腋窝，肱骨内上髁和鼠鼷部，直径约1-4cm。有时可见于胸部纵隔，则应和结核、淋巴肿瘤作鉴别。肿大的淋巴结一般在数天、数周内逐渐缩小，但消退慢者，可达数月。
(3)咽峡炎：80％以上患儿出现咽痛及咽峡炎症状。扁桃体充血、肿大，陷窝可见白色渗出物，偶可形成假膜，需与化脓性扁桃体炎、白喉鉴别。约1／3病儿前腭黏膜可出现丘疹及斑疹。
(4)肝脾肿大：约有20％的病例可有肝肿大、肝区压痛，还可出现类似肝炎的症状，约10％出现黄疽，基本上不会转变为慢性肝病或肝硬化，但曾有报告伴发Reye’s综合征者。在发病约1周多可触及脾脏1-3cm，伴轻压痛。但亦有在病程第2周脾脏急骤增大而引起左上腹胀满及触痛者，此时触诊应轻柔，避免局部受撞击，警惕脾破裂的危险，2―3周后脾脏即渐次缩小。偶见报道有肝脾显著增大及黄疽的病例。
(5)皮疹：皮疹的出现率低于10％，并无定型；常见的皮疹呈泛发性，多在病程第4―10天出现。可为猩红热样、麻疹样、水疱样或荨麻疹样斑丘疹。3-7天即消退，消退后不脱屑，也不留色素。皮肤黏膜出血仅属偶见。由于无特异性疹型，对诊断并无大帮助。
综上所述，本病的症状和体征是多种多样的，其出现率亦有较大差异。
（二）实验室检查
1．血象 本病的第1周可出现末梢血白细胞减少或增多。典型血象改变是淋巴细胞总数增高，高于5.0x109／L，其中非典型性淋巴细胞增多达1.0×109／L以上。白细胞总数只中度增加，见于病程第2周。白细胞分类淋巴细胞可占50％以上，且有10％以上为非典型性淋巴细胞(CD8＋HLA―DR＋，CD8＋CD45RO＋淋巴细胞)。其异常细胞形态可分为泡沫型(Downey I型)；不规则型(Downey Ⅱ型)和幼稚型(DowneyⅢ型)三种，但实际在化验检查中难于区分，对诊断的价值也不大。在幼儿中非典型性淋巴细胞增多现象较少见。由于非典型性淋巴细胞增多的同时CD4＋细胞减少，致使CD4＋／CD8＋之2：1正常比例下降。应注意的是，和本病同样的异常淋巴细胞形态亦可出现于巨细胞病毒感染、传染性肝炎、风疹等疾病中。
2．血清嗜异凝集反应 该方法于1932年由Paul和Bunnell初创。IM患者血液中含有凝集绵羊红细胞或马红细胞的抗体，即“嗜异性凝集素”，是一种IgM的嗜异性抗体。一般认为1：40以上即为阳性反应。1：80以上更具有价值。于起病5天后即可呈阳性反应。但有迟至病程4周后才显阳性。一般在疾病的第2-3周达高峰，可持续2-5月，亦有2周即消失者；但有10％病人则始终阴性。而正常血清、血清病、白血病、霍奇金病及结核病等病人的嗜异凝集试验也可呈阳性，需注意鉴别。
3．EB病毒特异性抗体测定 EB病毒特异性抗体是诊断IM的可靠依据，对血清嗜异凝集反应阴性者则意义更大。感染EB病毒后，患者可产生多种抗体。主要有以下几种。
(1)抗衣壳抗原抗体(anti-VCA antibody)：又分IgM及IgG两型，分别出现于本病的急性期及恢复期。IgM可维持4―8周，IgG可终生存在。
(2)抗早期抗原抗体(anti-EA antibody)：经荧光染色又分弥漫性(D)及限制性(R)两种。D多见于青少年，阳性率70％，维持约3~6月。R多见于小龄儿童，阳性率较低，在病后2周以上出现高峰，一般维持2月至3年。
(3)抗核心抗原抗体(anti-EBNA antibody)：出现于发病后4-6周，阳性的效价亦较低，但可持续终生。如发现该抗体，则提示感染实际早已存在。
抗体测定方法日新月异，如间接免疫荧光法、酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbant as-say)、单克隆法等。在IM急性期检测血清特异抗体，如EBNA-IgG阴性，以下的结果如出现一项或多项，即属本病急性感染的指征。
①抗VCA-IgM抗体阳性，以后转阴；
②急性期及恢复期双份血清检测结果VCA-IgG抗体效价呈4倍以上增高；
③EA抗体一过性升高；
④本病初期VCA-IgG抗体阳性，后期EBNA抗体转为阳性。
但对于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治疗的患儿,仅凭EB病毒特异性抗体往往难于诊断本病。
4．EB病毒培养 临床上极少应用，因阳性结果需时两周至两月，且技术上复杂、费用昂贵。培养取材自急性期病人的唾液或淋巴细胞。但应注意15％-20％的健康人口咽部亦携有EB病毒，且一些病毒可长期生存于恢复期病人的淋巴细胞内。反之，巨细胞病毒(CMV)极少存在于正常人咽部，故在鉴别诊断上一旦培养阳性则临床意义较大。
5．EB病毒DNA的检测 采用聚合酶链反应(Polymesase chain reaction，PCR)进行检测时，可发现患儿血清中含有高浓度EB病毒DNA，提示存在病毒血症。
（三）诊断标准：
1)临床症状：至少3项以上阳性
①发热
②咽炎、扁桃体炎
③颈部淋巴结肿大(1cm以上)
④肝脏肿大(4岁以下：2cm以上；4岁以上：可触及)
⑤脾脏肿大(可触及)
2)血象检查
①白细胞分类淋巴细胞占50％以上或淋巴细胞总数高于5．0x109／L
②异形淋巴细胞达10％以上或总数高于1．0x109／L；
3)EB病毒抗体检查：急性期EBNA抗体阴性；以下1项为阳性
①VCA-IgM抗体初期为阳性，以后转阴；
②双份血清VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高；
③EA抗体一过性升高；
④VCA-IgG抗体初期阳性；EBNA抗体后期阳转阴。
（四）鉴别诊断
本病临床表现多种多样，故须与相似疾病做鉴别。诊断困难仅见于：①发病早期；②轻症及幼儿；③主要症状及体征过多或特少时；④早期出现严重并发症；⑤缺乏血液学或血清学的证明时。如临床表现典型而血清嗜异凝集反应为阴性，特别是EB病毒特异性抗体也呈阴性，则应重视与巨细胞病毒、鼠弓形体及肝炎病毒等所致的类传染性单核细胞增多症的鉴别。此外，约5％传染性单核细胞增多症病例咽部培养为A族β溶血性链球菌。如按链球菌咽峡炎治疗48―72小时后，症状仍无改善即应考虑传染性单核细胞增多症之可能。有肺炎者应明确病原。出现黄疸、肝大、转氨酶升高时，应与病毒性肝炎鉴别。有神经系统症状时应注意与其它病毒性脑炎、脊髓炎鉴别。有淋巴结、肝脾增大时应与白血病、结核病、霍奇金病鉴别。淋巴细胞显著增高时，应与传染性淋巴细胞增多症、登革热等鉴别。必要时需做骨髓像检查以排除白血病或合并有血液系统合并症。少数病例需进行淋巴结活检以排除淋巴瘤或霍奇金病。
【治疗】
本病无特效治疗，以对症及支持治疗为主。
1．一般治疗 急性期应卧床休息，加强护理，避免发生严重并发症。脾脏增大时尤应避免剧烈运动，以防破裂。抗生素对本病无效，只用于伴发细菌感染时。如咽拭培养出现A组β链球菌，可使用青霉素G或红霉素。本病患者对部分抗生素呈高敏反应，尤其氨基苄青霉素(ampicillin)发生皮疹者可达95％，通常在用药1周后出现，可能和本病的免疫异常有关，故宜忌用，但青霉素G则无此并发症。盐水漱口常可改善咽炎引起的疼痛及不适。
2．抗病毒治疗 目前使用无环鸟苷(阿昔洛韦，acyclovir)及更昔洛韦（5mg/kg.次，每12小时一次静脉滴注）来治疗一些疱疹病毒感染。据认为该药具有在病毒裂解期抑制病毒DNA聚合酶合成，从而抑制病毒复制及减少病毒从病人口腔部排出，但对改善症状和缩短病程无明显作用。有报道采用人白细胞干扰素，每日100万U，肌肉注射，连用5天；辅以维生素B1及C口服及对症治疗，可缓解症状，缩短疗程，如早期给药效果更好。
3．对症治疗 可对症使用退热止痛、镇静、止咳及保肝等措施。阿司匹林常用于头痛、咽痛及控制发热。对严重病例如持续高热、伴有咽喉部梗阻或脾脏肿痛症状者宜短期应用肾上腺皮质激素，约3―7天，可减轻症状。并发心肌炎、严重肝炎、溶血性贫血或因血小板减少性紫癜并有出血时，激素应用可延至2周。剂量为1mg／kg／d，每日最大剂量不超过60mg，第二周逐渐减量而停用。但对一般病例，激素并非必要。由于成人血液内大多含有对该病的特异抗体，有人曾建议对重症患儿可试输成人新鲜血浆。
4. 丙球治疗：IM是一种EB病毒感染引起的免疫异常性传染病, IVIG治疗IM不仅使临床表现恢复快,且病程明显缩短,疗效显著,是治疗IM一种安全有效的方法。0.2~0.4g/(kg、d)静脉输注疗程3~5d。
【并发症及处理】
本病并发症多样，对预后影响很大。
1．血液系统 可有Coomb’s试验阳性的自身免疫性溶血性贫血，出现于病程的1―2周，且大多可在一个月内停止发展。另可发生粒细胞减少、嗜酸细胞增多、全血细胞减少或免疫性血小板减少性紫癜，甚可引起DIC，噬血细胞综合症等。
2．神经系统 0．37％-7.3％患儿可出现此类合并症，症状差异很大，包括脑炎、无菌性脑膜炎、格林-巴利综合征、视神经炎以及中枢神经系统淋巴瘤等，其中尤以横贯性脊髓病为最严重，可突然出现双下肢瘫痪及尿潴留。虽神经系病变多能恢复，但也可发生后遗症或死亡。
3．消化系统 肝功不正常者一般不严重，主要是肝酶的改变。可有黄疸，乃由于溶血或肝炎所致。曾报告有肝坏死，也可有食道静脉曲张。
4．呼吸系统 偶可因扁桃体明显肿大及咽部淋巴组织增生引起呼吸和吞咽困难，严重者需气管切开解除气道梗阻。此外也可并发胸膜炎或胸腔积液、肺炎等。
5．心脏 不常见，约1％―6％，心电图可见非特异性T波改变或轻度传导不正常。心肌炎和心包炎则少见。
6．眼部 可并发结合膜炎、视神经炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、复视、偏盲、斜视、眼睑下垂等。
7．泌尿系统 血尿、蛋白尿、肾炎、肾病综合征以及溶血性尿毒综合征等。
8．其它 腮腺炎、睾丸炎、中耳炎等。
【预后】
本病为自限性疾病，如无并发症预后大多良好，病程约1-2周，但亦可反复。少数患者恢复缓慢，如低热、淋巴结肿、乏力等，可达数周甚至数月之久。在IM之后，偶可有一段时间的持续性疲劳。部分患者转为慢性活动性EB病毒感染则预后较差。
本病病死率仅1％―2％，因并发中枢或周围神经麻痹引起呼吸衰竭所致；其它少数死于并发脾破裂、脑膜炎、心肌炎、肝炎和播散性淋巴增生性疾病。
本病发生在先天性免疫缺陷病患者则可迅速死亡。近年国外对家族性奉病感染屡有报道，称性连淋巴增生综合征(x-linked lymphoproliferative syndrome，XLP)，其三大特点为：①致死性或严重的传染性单核细胞增多症；②后天获得性低球蛋白血症；③恶性淋巴瘤。XLP患者EBV 原发感染后的死因是：大量细胞毒性T细胞浸润肝脏引起的肝坏死、再生障碍性贫血、骨髓衰竭以及多重细菌感染或霉菌感染。噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH) 是其特征性表现。值得提出的是,虽然XLP可引起暴发性IM,但并非所有暴发性IM均属于XLP,因该病尚可见于女性患者。XLP 预后很差,平均发病年龄是2.5 岁,70 %以上在10 岁以前死亡。骨髓移植的成功率在50 % ,但长期存活率尚无详细报道。因此,早期诊断尤其对基因缺陷家族的诊断对于XLP 引起死亡的预防有着极其重要的意义。
【预防】
本病分布广泛、多散发，亦可呈小流行，经密切接触病人口腔唾液而传染。飞沫传播并不重要，输血及粪便亦为传染源之一。多见年长儿及少年，6岁以下可呈不显性感染。卫生状况较差的地区幼儿期感染较多见；反之，条件较佳地区则青少年期才多见。成年期血清抗体大多已阳性。EB病毒不仅可在患儿的唾液中发现，且20％的恢复期病儿及50％因抗体阳性而接受免疫治疗者的唾液中亦可能出现此病毒。本病自潜伏期至病后6个月或更久均可传播病原体；甚至只经血清学证实的恢复期病人中，仍有15％可间断排出病毒。因传染大多由直接接触，故不必过多顾虑学校内飞沫传染，但家庭中的传染则较可能。本病井无实际可行的预防方法。
相关文章
