心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，房颤可以增加血栓栓塞风险，增加总死亡率。流行病学资料显示我国大约有1000万左右房颤患者，严重危害人民健康[1]。然而，房颤的病因多样，发病机制十分复杂，总体治疗效果尚不十分满意，尽管近年来房颤的导管消融治疗取得了重大进展，但其远期效果尚不理想，抗心律失常药物仍是房颤治疗的基石，目前亟待探索预防和治疗房颤的新方法和措施。随着对心房颤动发生机制认识的不断深入，人们发现血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）及血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、他汀类药物、多不饱和脂肪酸、醛固酮受体拮抗剂等传统意义上的非抗心律失常药物可能预防房颤的发生和进展，即心房颤动的上游治疗[2,3]。最近的研究提示氧化应激参与房颤的发生发展[4,5]，一些具有抗氧化作用的非抗心律失常药物如维生素C、他汀类药物、普罗布考、噻唑烷二酮类药物可能有助于房颤的预防和治疗[6,7]，有望成为房颤上游治疗的一个重要组成部分，本文将结合我们的前期工作和近年发表的最新文献探讨抗氧化剂在房颤防治中的应用进展。
　　一、氧化应激与心房颤动
　　近年研究表明氧化应激在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用，氧化应激状态是指体内促氧化剂和抗氧化剂的平衡失调，促氧化剂占主导。体内氧化应激状态主要与过多的活性氧族（ROS）产生有关，ROS可以直接导致DNA损伤、细胞凋亡及心肌细胞肥厚纤维化，而心血管系统ROS的主要来源是中性粒细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶，另一个来源是一氧化氮合酶（NOS)失偶联，此外黄嘌呤氧化酶在ROS的产生中也发挥一定作用。近年来研究提示氧化应激参与房颤发生发展、导致心房电重构及结构重构[4,5]。Dudley等[8]通过建立心房快速起搏猪模型评价了左心房及左心耳超氧阴离子水平及其可能产生途径，结果显示快速起搏组左心房及左心耳超氧阴离子含量分别是窦性心律组的2.7倍及3倍，且左房组织NADPH氧化酶及黄嘌呤氧化酶表达水平显著升高，分别应用以上两种酶的抑制剂可使其表达下调，超氧阴离子含量减少。随后，Neuman等[9]的研究发现房颤患者血浆氧化应激指标，包括活性氧代谢物衍生物，异前列烷等均明显升高。此外，心脏外科术后发生房颤患者，右房心肌组织NADPH氧化酶活性增加，且存在NOS失偶联[10]。尿酸作为体内嘌呤代谢的最终产物，与反映体内氧化应激水平的黄嘌呤氧化酶活性相关，可以导致内皮损伤、细胞增殖及血管紧张素II生成增加。我们的前期研究提示血浆尿酸水平升高是高血压患者发生房颤的独立预测因素[11]。此外，炎症与氧化应激之间也相互关联，其中核转录因子NF-κB在其中发挥重要作用，细胞内氧化应激损伤可以激活NF-κB，促进多种炎症相关因子的基因转录，进而合成多种炎性因子。氧化应激与房颤间的病理生理联系至今尚不十分清楚，推测可能的机制包括：1）氧化应激直接对心房离子通道，特别是多种细胞内钙调节蛋白的氧化修饰作用，导致细胞内钙超载及延迟后除极，及心房电重构；2）氧化应激状态下，NADPH氧化酶诱导产生的ROS和多种炎症因子促进成纤维细胞增殖、迁移分化为成肌纤维细胞，分泌基质金属蛋白酶（MMP），合成胶原增加，促进心房肌纤维化，导致心房结构性重构。
　　二、抗氧化剂防治心房颤动
　　1、维生素C和E
　　维生素C是血浆中最主要的抗氧化剂，能有效清除超氧阴离子及过氧亚硝酸盐。动物实验提示口服维生素C可预防心房快速起搏犬心房电重构的发生，同时抑制心房组织亚硝基酪氨酸的生成[12]。Lin等[13]评价了维生素C对离体兔肺静脉组织的直接电生理作用，结果显示维生素C降低肺静脉自发性电活动并逆转过氧化氢的致心律失常作用。因此，维生素C能否预防肺静脉电隔离术后房颤复发有待于进一步研究。
　　维生素C和E对房颤预防作用的临床证据主要来自心脏外科术后房颤的预防。最近的一项荟萃分析[14]入选了5项随机对照临床试验共567例患者，结果提示心脏外科搭桥术前预防性应用维生素C和E可以有效地预防术后房颤(OR 0.43, 95％ CI 0.21-0.89)及所有原因的心律失常（OR 0.54, 95％ CI 0.29-0.99）的发生。但是，由于其样本例数较少，其结果的可靠性有待于进一步证实。关于维生素C在房颤的二级预防中应用的研究较少，Korantzopoulos等[15]入选了44例进行成功转复的持续性房颤患者，口服维生素C可使房颤复发率明显下降（4.5％ vs 36.3％, P=0.024），同时血浆CRP水平显著降低，而对照组无明显变化。近期的另一项研究提示血清维生素E水平与房颤电转复后复发有关，该研究入选144例进行房颤电转复患者，平均随访3个月，研究发现血清低维生素E水平是房颤复发的独立因素[16]。
　　2、他汀类药物
　　近年研究表明他汀类药物具有抗炎、抗氧化作用，且能降低C-反应蛋白（CRP）水平。国外学者[17]对进行心脏外科手术房颤患者右房肌标本进行分析后发现，术前应用阿托伐他汀可以使术后新发房颤患者心房NADPH氧化酶活性下降，而对术前已经存在永久性房颤患者的NADPH氧化酶活性及NO合酶失偶联无明显影响，提示他汀类药物对心房肌的抗氧化作用与房颤的类型及病程有关，提示其对房颤一级预防的效果可能优于二级预防。目前已有多项临床研究评价了他汀类药物在房颤预防中的作用，结果也不尽相同。我们对近年来发表的有关他汀类药物对房颤预防作用的临床研究进行了荟萃分析，结果提示应用他汀类药物可能有助于房颤的预防，特别是对于心脏外科手术后的患者[18]。
　　3、普罗布考
　　普罗布考，化学名为丙丁酚，于20世纪70年代以降脂药首先于美国上市并应用于临床，认为其主要作用是降低血清胆固醇。近年来，随着研究者对其药理作用认识的不断深入，发现其具有抗氧化、保护内皮功能及抗动脉粥样硬化等多效性作用。普罗布考是容易跨越细胞膜的抗氧化剂，可以清除细胞内形成的氧自由基。动物实验提示普罗布考可以逆转犬心房快速起搏房颤模型心房结构性重构和纤维化，降低心房肌过度氧化状态、防止心肌细胞凋亡的发生，同时还能改善房颤犬心房自主神经重构[19,20]。我们通过建立四氧嘧啶诱导的兔糖尿病模型评价了普罗布考对糖尿病心房重构的影响，结果提示普罗布考通过抑制TNF-α/NF-κB/TGF-β信号传导途径减轻糖尿病导致的心房肌细胞肥大及心房间质纤维化，降低心房有效不应期离散度，使糖尿病兔房颤发生减少，同时血浆炎症及氧化应激指标肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及丙二醛（MDA）水平显著下降，推测其抗氧化作用是普罗布考逆转糖尿病心房重构和房颤发生的可能原因[21]。
　　AGI-1067（Succinobucol）是一种普罗布考的衍生物，与普罗布考相比具有更强的抗氧化性，并且无延长QT间期的作用。但有研究显示AGI-1067可增加CRP水平，并且可能增加房颤发生的风险[22]。因此，目前关于普罗布考和AGI-1067对心房重构的影响及对房颤的防治作用仍需要深入研究[23]。
　　4、噻唑烷二酮类药物
　　噻唑烷二酮类药物（TZDs）目前作为胰岛素增敏剂应用于2型糖尿病的治疗。此类药物主要作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)，除了其胰岛素增敏作用外，此类药物还有抗炎抗氧化、改善内皮功能等一些多效性作用，可能有助于房颤的预防[24]。动物实验提示吡格列酮能够改善快速起搏心力衰竭兔的心房结构性重构，降低转化生长因子-β1（TGF-β1）和TNF-α蛋白表达，减少房颤的发生[25]。Xu等[26]的研究提示吡格列酮通过其抗氧化及抗心肌细胞凋亡作用抑制增龄相关的心房结构性重构及房颤发生。老龄鼠经吡格列酮治疗后抗氧化分子超氧化物歧化酶（SOD）表达上调，NADPH氧化酶p22phox和gp91phox亚基表达下调，提示TZDs预防房颤的机制可能与其激活抗氧化分子及抑制NADPH氧化酶诱导的ROS产生有关。
　　我们的研究也提示吡格列酮可以预防糖尿病心房电重构和离子通道重构的发生发展，减轻心房纤维化，预防房颤发生，同时抑制炎症及氧化应激相关蛋白TNF-α、NF-κB及热休克蛋白70（HSP70）表达[27]。目前有关罗格列酮对心房重构影响的研究较少，我们的工作表明罗格列酮对糖尿病兔氧化应激改变及心房肌纤维化存在明显拮抗作用，同时缩短房间传导时间及心房有效期离散度，降低房颤的诱发率[28]。最近的一项入选了12605例2型糖尿病患者的队列研究[29]提示，在5年的随访期间，噻唑烷二酮类药物可以预防新发房颤的发生。此外，吡格列酮还可以预防房颤射频消融术后的房颤复发[30]。
　　5、其它
　　国外学者评价了硝普钠（一氧化氮供体）对冠状动脉搭桥术后新发房颤的预防作用[31]。该研究共入选100例拟行冠状动脉搭桥术患者，随机分为硝普钠组（0.5μg/min.Kg）和安慰剂组，结果显示硝普钠组较安慰剂组术后房颤发生率明显下降（12％ vs 27％, P<0.05< span="">），房颤持续时间明显缩短，该研究同时观察到硝普钠组术后CRP水平较安慰剂明显下降，作者推测硝普钠的抗炎抗氧化作用可能与其减少房颤发生有关。此外，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够减少心脏外科手术后房颤的发生[32,33]。我们最近的研究也提示NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素可以抑制高糖和氧化应激诱导的兔左房成纤维细胞增殖及介导心房纤维化的MAPK/MMP9信号途径，有望成为改善心房重构的抗氧化剂之一[34]。
　　三、总结与展望
　　近年来随着氧化应激与房颤相关研究的深入，人们认识到多种抗氧化药物，如维生素C、他汀类药物、普罗布考、噻唑烷二酮类药物、N-乙酰半胱氨酸及NADPH氧化酶抑制剂可能在房颤的预防和治疗中发挥一定作用，有望成为控制房颤的一种新策略。