人类的IgA分子由两个亚基组成：IgA1和IgA2。IgA1主要存在于健康人体的循环中，但存在于IgA肾病患者的循环免疫复合物和系膜区免疫沉积物中。IgA1分子具有一独特的绞链部分，它位于重链部分的第1和第2共同区段之间，而重链是粘附O-连锁多聚糖位点。

　　许多研究都显示出IgA肾病患者循环中有高水平的IgA1分子，这些分子的绞链区存在半乳糖缺陷的O-连锁的多聚糖(Gd-IgA1)。这种缺陷代表了患肾炎和急进性肾脏病的风险因素。此外，在成人IgA肾病患者和儿童IgA肾病和过敏性紫癜肾炎患者中，Gd-IgA1的血清水平具有很高的有遗传性，这一结果在不同人种中都可以发现。

　　与IgA1聚糖链延长的相关的酶途径已被人们广泛研究。其中关键性的酶包括N-乙酰氨基半乳糖基转移酶-2和-14(GalNAc-T2和GalNAc-T14)，它能将N-乙酰基半乳糖胺连接到绞链区的丝氨酸或苏氨酸残基上，接着核心-1-β1,3-半乳糖基转移酶-1(G1GalT1)和其分子伴侣Cosmc和一定数量的唾液酸转移酶可以将半乳糖连接到N-乙酰氨基半乳糖胺上。

　　有趣的是IgA肾病患者中IgD分子的O-糖基化是正常的，这表明这些酶分子可能是在特异性产生IgA1分子的细胞中发生改变，并继发了异常的免疫调节。此外，IgA肾病患者分泌IgA1的细胞中C1GalT1活性下降和α-N-半乳糖胺基-α-2,6-唾液酸转移酶2(ST6GalNAc-II)活性下降。这表明N-乙酰氨基半乳糖胺的过早唾液酸化可能是这一缺陷的原因。

　　糖基化缺陷主要涉及多聚IgA1分子，它主要由粘膜的IgA1分泌细胞产生。目前尚不清楚多聚Gd-IgA1分子是如何进入IgA肾病患者血循环中。一种有趣的可能性是粘膜性分泌IgA1的细胞可能迁移到了骨髓或循环中其它位址，因为这些细胞表面的归巢受体表达缺陷使其有可能发生错误的迁移。

　　另外一种假说是由于抗原刺激了基因上的易感人群，使得粘膜IgA1反应增强，从而导致IgA1从粘膜位点的溢出进而使循环中多聚Gd-IgA1水平增高。肉眼血尿伴有的粘膜感染(咽喉炎性血尿)的临床相关性进一步表明增强的粘膜IgA反应性是IgA肾病抗原刺激下的起动原因。

　　这些假说并不相互排斥;过分增强的粘膜IgA反应可能导致多聚Gd-IgA1分子溢出进入循环中，而过度刺激这些分泌IgA1的细胞可能促进它们发生错误的迁移。

　　粘膜病原体与IgA免疫性之间的相互作用是疾病的关键。在对微生物抗原的反应中增强的粘膜IgA产生的这种遗传倾向代表了迄今为止大多数GWAS位点的共同通路。例如，TNFSF13位点编码一个增殖诱导性配体(APRIL)，它参与T细胞独立产生分泌IgA的浆细胞。这一风险变异与IgA肾病中病例中有高水平的IgA相关。

　　小鼠中非活化的Tnfsf13诱导IgA抗体对粘膜免疫反应减弱。与之相反的是，一种与APRIL的功能和受体有相互重叠的分子即B细胞-活化因子(BAFF)的过度表达，可导致小鼠的自身免疫性疾病并伴有系膜IgA沉积。另外一些在染色体22q12上的GWAS位点涉及一些基因这其中包括细胞因子编码基因LIF和OSM。

　　这些细胞因子是白细胞介素-6(IL-6)家族成员，它在粘膜组织表达并具有免疫调节特性。LIF和OSM对粘膜产生IgA的效应目前尚未研究的很清楚，但这些位点上的IgA肾病风险等位基因与抵御克隆氏病明显相关。这表明它们参与了调节肠道内的炎症反应。更重要是IgA肾病风险等位基因与IgA肾病患者中血清高水平的IgA相关。

　　其它的GWAS位点可能参与了粘膜对病原体反应的调节。这其中包括DEFA位点(编码α-防卫性抗微生物多肽)和CARD9位点(编码促炎性调节分子，它涉及了炎症性肠病和参与了核因子κB信号的活化)，以及ITGAM-ITGAX位点(编码白细胞特异性α整合素，它参与吞噬过程和IgA产生的调节)。

　　还存在许多IgA肾病提示性位点它们明显丰富了这些额外基因并参与到IgA产生的肠内免疫网络，其中的一个途径由京都百科全书基因和基因组所调控。这些基因位点包括IL2RA-IL15RA位点(编码白介素-2和白介素15的受体成分)，ICOS和ICOSLG位点(编码诱导性T细胞协同刺激性分子)和TNFRSF13B位点(编码TACI，即BAFF和APRIL的受体)。

　　IgA产生的肠内免疫网络的基因紊乱也可能影响到消化道内共生的微生物组群的成分，因为早期的研究显示出IgA肾病的病例人群与健康人群的粪便微生物组的明显差异。

　　然而，肠道IgA过度活化的假说可能并非如此简单。例如，在IgA肾病患者的十二指肠IgA浆细胞中J-链mRNA表达下降，而且在粘膜破伤风类毒素的免疫反应中缺少增强的IgA免疫反应。需要在IgA肾病中对肠道IgA反应进行更多的研究来阐明这一问题。后续的研究也需要验证这些候选基因中的某些基因是否影响了IgA1的糖基化过程。

　　最后，利用血清Gd-IgA1水平作为定量的内在表型的新型基因绘图方法可能进一步探明这一特征的基因构造。