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作者
一、救援治疗定义
核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎过程中耐药性的产生是影响抗病毒疗效的重要原因，目前在中国上市的四种治疗乙肝的核苷(酸)类似物均发现有耐药性的问题，尽管其发生频率和规律不尽相同。耐药性的产生可引起患者HBV DNA反跳和ALT水平的上升，甚至导致更严重的后果。 比如代偿期肝硬化患者一旦出现耐药，可能会出现肝功能失代偿直至死亡。
借鉴对HIV耐药病人治疗和管理的经验，国内外学者均将HBV耐药后的处理称为救援治疗(Rescure Treatment; Salvage Therapy)。对救援治疗目前缺乏规范的定义，且定义的内涵也在不断演变, 通常是指通过寻求一种新的治疗方法来处理耐药患者，以挽救耐药后可能导致的严重临床后果。
二、救援治疗的药物选择原则
由于不同核苷(酸)类似物的耐药通路不尽相同，部分药物间存在交叉耐药问题，因此需要合理选择救援治疗的药物。 药物选择的原则是尽量不选择具有交叉或部分交叉耐药的药物。根据已有的研究报告，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦均属于核苷酸类药物，三者之间存在一定程度的交叉耐药;而阿德福韦属于核苷类似物，一般认为与前述三种药物间不存在交叉耐药。目前综合国外有关慢性乙型肝炎治疗指南推荐的耐药救援治疗药物选择如下：
HBV耐药后的救援治疗策略
不同指南
拉米夫定耐药
阿德福韦耐药
恩替卡韦耐药
替比夫定耐药
2007年美国肝病学会指南
l 加用阿德福韦或替诺福韦
l 改用恩曲他滨+替诺福韦
l 改用恩替卡韦(但需要注意随后发生恩替卡韦耐药和多重耐药问题)
l 加用拉米夫定
l 改用恩曲他滨+替诺福韦
l 加用或改用恩替卡韦(如果过去没有拉米夫定耐药)
加用或改用阿德福韦或替诺福韦
l 加用阿德福韦或替诺福韦
l 改用恩曲他滨+替诺福韦
l 改用恩替卡韦(但需要注意随后发生恩替卡韦耐药和多重耐药问题)
2008年亚太地区肝病学会指南
l 加用阿德福韦(首选)
l 改用恩替卡韦1mg/日
加用或改用恩替卡韦、替比夫定或拉米夫定
l 加用阿德福韦(首选)
l 改用alpha干扰素
2009年欧洲肝病学会指南
l 加用替诺福韦
l 如果没有替诺福韦，可考虑加用阿德福韦
l 如果为N236T变异，改用替诺福韦，并加用恩替卡韦或拉米夫定或替比夫定，或改用替诺福韦+恩曲他滨
l 如果为A181T/V变异，改用替诺福韦，并加用恩替卡韦或改用替诺福韦+恩曲他滨
l 加用替诺福韦
l 加用替诺福韦
l 如果没有替诺福韦，可考虑加用阿德福韦
三、不同救援治疗方案的比较
拉米夫定耐药的救援治疗1：阿德福韦VS拉米夫定联合阿德福韦
2004年前后的研究发现，拉米夫定耐药后改单用阿德福韦治疗与联合应用拉米夫定和阿德福韦的抗病毒作用一年内无明显差别，但2005年以后更多的研究发现单用阿德福韦治疗过程中阿德福韦的耐药发生率明显升高，显著高于阿德福韦在核苷初治患者中的耐药发生率。随机对照的研究证实了联合治疗能降低阿德福韦耐药的发生。42例HBeAg阴性出现YMDD变异同时伴随有临床和病毒学突破的慢性乙肝病人，随机分为2组，一组单用阿德福韦治疗，另一组联合拉米夫定和阿德福韦治疗。
治疗开始后12个月，两组病人的HBVDNA和ALT指标方面无明显差别。但阿德福韦治疗组有21％发生阿德福韦基因型耐药，而联合治疗组未发现有阿德福韦耐药。最近Lampertico P等研究了145例拉米夫定耐药HBeAg阴性病人，全部采取阿德福韦联合拉米夫定治疗，所有病人未出现病毒学和临床突破，阿德福韦耐药的累积发生率在治疗1，2，3，4年时分别为1％，2％，4％，4％[8] 。因此目前国际和国内的治疗指南均建议采用联合治疗的方法来处理拉米夫定耐药病人。
但长期较大系列研究病例主要是HBeAg阴性病人，相对病毒水平较低，主要来源于基因型D型流行率高的地中海地区, 到目前为止，没有针对HBeAg阳性病人设计的较大样本的治疗研究。
拉米夫定耐药的救援治疗2：恩替卡韦
恩替卡韦对拉米夫定耐药毒株的抗病毒作用效果要明显降低(与HBV野毒株相比)，而且YMDD变异的存在会降低恩替卡韦的耐药基因屏障。临床研究显示，尽管用恩替卡韦1mg/天的剂量来治疗拉米夫定耐药，48周的治疗仅仅只有19％的患者HBV DNA水平低于检测线，而核苷初治的患者该比例达到67％。而且恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者中，治疗5年出现恩替卡韦耐药的比例达到50％，核苷初治患者该比例为1％。因此，目前恩替卡韦单药治疗不作为治疗拉米夫定耐药病人的优先选择方案。
拉米夫定耐药的救援治疗3：替诺福韦
已有临床研究证实替诺福韦可有效治疗拉米夫定耐药，在300mg/天治疗剂量下，替诺福韦的抗病毒作用要明显强于阿德福韦10mg/天的治疗。来自德国的研究对比了阿德福韦和替诺福韦在拉米夫定耐药患者中的疗效[9] 。53例拉米夫定基因型耐药且HBV DNA>106 copies/mL的患者中35例接受替诺福韦治疗72至 130周，另外18例接受阿德福韦治疗60至80周，治疗48周时，阿德福韦组有44％的患者HBV DNA<105 copies/mL，而替诺福韦组该比例达到100％ (P = .001)。两组患者均未发生严重副反应，未发现替诺福韦基因型耐药(直至130周治疗)。
基于现有的资料和我国目前所上市的抗病毒药物，治疗拉米夫定耐药的最佳方案为拉米夫定+阿德福韦，不主张单用恩替卡韦治疗拉米夫定耐药。有关恩替卡韦联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药的研究正在进行。
拉米夫定耐药的救援治疗4：长效干扰素
我们通过随机对照临床研究比较派罗欣和阿德福韦在中国HBeAg阳性拉米夫定耐药患者中的疗效及安全性，发现派罗欣较阿德福韦可更明显降低HBeAg阳性拉米夫定耐药慢性乙肝患者的HBsAg水平。研究包括了经过检查证实存在YMDD变异的235例HBeAg阳性慢性乙肝患者按2:1的比例随机分配到两组：派罗欣组患者(135例)接受派罗欣180 µg/周治疗48周，停药后继续随访24周;阿德福韦组患者(80例)接受阿德福韦10mg/日治疗72周，所有患者在研究开始的前12周同时接受拉米夫定100mg/日治疗。
48周中期分析结果显示派罗欣治疗组出现HBeAg消失(14.2％ vs 5％)和血清学转换(9％ vs 2.5％， P=0.033)的患者比例较高。派罗欣治疗组HBsAg下降幅度更大，派罗欣治疗组有4％的患者在48周时达到HBsAg转阴，而阿德福韦组没有发生HBsAg转阴。更重要的是，派罗欣治疗取得HBeAg血清学转换的患者中，48周时实现HBsAg转阴的患者比例达到43％(详见本次会议大会发言)。本研究研究数据库已经锁定, 最终的研究结果分析进行中。
目前对于拉米夫定耐药后的救援治疗研究较多，对阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦、替诺福韦耐药的临床研究资料较少，特别是缺少不同治疗方案间的比较。
四、救援治疗的时间
为了比较在不同时间点实施救援治疗对病情控制的影响，Lampertico等开展了一项对比研究，A组包括46例HBeAg阴性慢性乙肝病人在出现临床耐药(HBV DNA>106 copies/ml，ALT水平升高)后才给予阿德福韦联合拉米夫定抗病毒治疗，而B组的28例HBeAg阴性慢性乙肝病人则在出现基因型耐药时(HBV DNA介于103 copies/ml至106 copies/ml之间，ALT正常)即给予阿德福韦联合拉米夫定抗病毒治疗。结果发现治疗24个月，B组患者HBV DNA全部位于检测线以下，而A组中只有78％患者HBV DNA降到检测线以下。B组患者改换治疗后ALT全部一直保持正常，而治疗24个月时A组患者中分别只有93％患者ALT正常[10] 。因此拉米夫定治疗过程中定期临控HBV DNA水平以及早发现基因型耐药十分重要。一旦发现HBV DNA水平的上升，立即进行基因型耐药检测，并及时更换治疗方案，这样可达到理想控制病情的目的。
五、目前救援治疗的局限性
1、救援治疗的治疗效果：救援治疗只是事后补救，即出现耐药后选择治疗方案控制病情的发展。通常来说，救援治疗的效果要低于该药物在初治病人中的疗效，典型的例子是恩替卡韦，恩替卡韦在初治病人中的疗效要明显好于恩替卡韦在拉米夫定耐药病人中的效果。
2、救援治疗的耐药：救援治疗并不能解决先前已存在的耐药问题，可能也无法完全消除已出现的耐药毒株，即使耐药毒株由优势毒株转变为弱势毒株，再次用药后耐药毒株将很快重新变为优势毒株。而且随着救援治疗时间的延长，将会逐渐产生针对救援治疗药物的耐药，这样可能会引发多重耐药的可能。
3、联合用药时间问题：目前救援治疗方案中多数推荐联合用药，到底是需要长期联合用药还是联合一段时间后可停用其中一种，目前仍未有这方面的研究报告。长期联合用药的安全性问题还需要长时间、大样本的临床研究才能完全阐明。此外长期联合用药的费用将大为增加。
4、救援治疗停药问题：目前的救援治疗研究少有涉及救援治疗的停药问题，到底这类患者是需要长期接受救援治疗还是在达到一定的治疗标准后可考虑停药， 目前还少有临床研究探讨这方面的问题。
5、免疫调节剂在救援治疗中的作用未引起重视：由于国际上少有关于免疫调节剂在救援治疗中的临床报告，因此三大国际肝病学会指南均未推荐使用免疫调节剂作为耐药的救援治疗。事实上通过我们前期的临床研究发现，免疫调节剂特别是干扰素作为耐药后的救援治疗也应有一席之地。尤其是干扰素的疗程相对固定，不需要长期用药，特别是部分患者可实现清楚耐药的毒株，HBeAg血清学转换甚至HBsAg消失，这是核苷类药物较难以达到的的治疗终点。
6、循证医学级别不高：总体而言，目前研究救援治疗的大多数资料并非来自严格设计的双盲对照临床研究，部分药物缺少体内大样本研究(替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦)。有关拉米夫定耐药的救援治疗也多来自于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，对于HBeAg阳性患者这些救援治疗方案的长期疗效如何还需要更多的循证医学证据。
六、未来救援治疗方案设计
未来应该多设计前瞻性多中心临床研究来比较不同救援方案对耐药病人的疗效及安全性，比如由南方医院侯金林教授牵头组织的国内和香港参加的多中心随机对照临床研究，比较长效干扰素和阿德福韦在HBeAg拉米夫定耐药病人中的疗效及安全性，该研究已经结束，在此次会议上将介绍部分中期研究结果。
欧美国家正在开展替诺福韦、拉米夫定+替诺福韦和恩替卡韦+替诺福韦三种方案在拉米夫定耐药病人中心疗效及安全性。也在计划进行多中心临床研究将比较阿德福韦+恩替卡韦、阿德福韦+拉米夫定和恩替卡韦三种治疗方案在拉米夫定耐药病人中的疗效及安全性。
随着阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦用药时间的延长，耐药问题将逐渐显现出来，类似于拉米夫定耐药研究的经验，将来还需要对这些药物耐药的救援治疗开展更多的临床研究。
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