尤文肉瘤家族肿瘤是一组小圆细胞肿瘤，包括尤文肉瘤，原始神经外胚层肿瘤(PNET)，Askin瘤，骨的PNET和骨外尤文氏肉瘤。

　　尤文氏肉瘤特征表现为染色体22q12上ETS基因家族的不同成员(FLI1，ERG，ETV1，ETV4，和FEV)等EWS基因(EWSR1)的融合。EWS-FLI1融合转录是11号染色体的EWS和FLI1易位并发生融合，t(11;22)(q24;q12)在85％尤文肉瘤病例中得到确定。

　　在5％到10％的病例中，EWS是与ETS基因家族的其他成员融合。在罕见的情况下，当不存在EWS重排时，FUS可以替代EWS产生融合基因转录。

　　(FUS-EWS融合转录基因易位t(16;21)(p11;q24)或FUS-FEV融合转录易位来自于t(2;16)(Q35;p11)。尤文肉瘤还有一个特点是细胞表面高表达糖蛋白MIC2(CD99)。MIC2的表达可能用于尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤等小圆细胞肿瘤的鉴别诊断，虽然对这些肿瘤并非特异。

　　通常，ESFT发生在青少年和年轻成人。最常见的原发部位是骨盆，股骨和胸骨，尽管所有骨头都可能会受到影响。长骨骨干是最常见的受累部位，影像学上会出现骨斑和经典的被放射科医生称为“洋葱皮”样反应的骨膜反应。与大多数骨骼肉瘤患者一样，尤文肉瘤家族肿瘤患者通常是由于局部疼痛或肿胀才发现病变。不像有些肉瘤是因全身症状如发热，消瘦和疲劳而发现的。实验室检查异常包括血清LDH和白细胞增多。

　　预后因素

　　预后良好的重要指标包括就诊时原发性部位偏远端，肿瘤体积小于100毫升，LDH水平正常，并没有转移性病灶。与比其他部位相比，脊柱和骶骨尤文肉瘤家族肿瘤明预后更差。与其他骨骼肉瘤患者一样，当呈现明显转移病灶时，表现为最不利的预后因素。

　　肺，骨，骨髓是最常见的转移部位。EICESS中一项975例患者的回顾性分析研究中发现，诊断时发现转移病灶患者5年复发生存率为22％例，而诊断时无转移病灶患者5年复发生存率为55％。在转移的患者中，那些有肺转移的患者相比骨转移或肺转移合并骨转移的患者有更好的生存期。

　　30例发生罕见部位(脑，肝，脾)转移患者预后更差。化疗后组织学反应不佳也被确定局部肿瘤无转移病灶患者的不良预后因素。在IESS的一项研究中发现303例尤文肉瘤临床病理学特征，与四肢远端骨病变相比，骨盆原发肿瘤有较低的生存率。在最近的一项经化疗的53例尤文氏肉瘤患者(24例成人和29例儿童)多变量分析中，Gupta等人发现盆腔疾病局部治疗时间与预后相关。

　　另一项回顾性分析，从大规模的以人群为基础的癌症患者注册表分析，Lee等人发现成人年龄，西班牙裔种族，有转移病灶，肿瘤体积大和较低的社会经济地位是生存时间短的不良预后因素。

　　检查

　　如果考虑诊断尤文肉瘤家族肿瘤，病人在活检前应该做包括胸部CT，原发部位MRI或CT，PET扫描和/或骨扫描和骨髓活检或脊柱和骨盆MRI。在一个最近的系统回顾和荟萃分析中特雷利亚等人报道，PET或PET/CT常规成像相结合是一种尤文肉瘤家族肿瘤分期和再分期的宝贵工具，96％的灵敏度和92％的特异性。

　　一项正在进行的诊断比较研究尝试比较全身MRI和常规成像在儿科尤文肉瘤家族肿瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤等转移性病灶中的作用。细胞遗传学和分子生物学在活检标本中的研究应考虑到t(11;22)易位的评估，初步研究发现EWS-FLI1易位比其他变种相比较有一个更好的预后。

　　然而，最近来自EURO-EWING 99与儿童肿瘤研究组的研究表明，目前经过有效的治疗，无论是否为融合型，尤文氏肉瘤患者有着类似的预后。此外，EWS和FUS在分子诊断融合基因方面应该被共同检查来识别罕见的尤文肉瘤家族肿瘤中FUS-ERG或FUS-FEV融合。骨髓活检应该是需要的。由于血清LDH有作为肿瘤标志物预后价值的作用，这个检查是应该被考虑的。生育咨询也应考虑。

　　治疗

　　局部控制治疗手术和放疗用于控制局部病变的患者。目前尚没有随机对照试验对比这两种治疗方式的研究。在局部尤文肉瘤患者治疗中，手术或放疗或手术加放疗，在总生存率和无瘤生存率方面无显著性差异。在CESS 86临床试验中，尽管根治性手术和肿瘤切除加放疗在局部控制率方面稍好(分别为100％ 和95％)于单纯放疗(86％)，但是在无复发生存率或总生存率上并未得到提高，这个可能跟术后转移有关。

　　在INT-0091研究中，单纯手术或放疗的局部失败率很是相似(25％)，但是手术加放疗则可能出现较低的局部失败率(10.5％)。5年无瘤生存率在这两组无显著统计学差异(手术，放疗，手术加放疗分别为42％, 52％,

　　47％)。来自其他回顾性研究结果表明在局部病变患者，手术(术后放疗或无放疗)组局部控制率比单独放疗组更好。

　　一项结合CESS 81, CESS 86和 EICESS 92临床试验的1058例患者的研究表明手术(术后放疗或不放疗)局部失败率明显低于单独放疗(7.5％，26.3％)，然而术前放疗的局部控制率比单纯手术组更好。

　　最近儿童肿瘤组的一项研究(INT-0091,INT-0154, orAEWS0031)表明单纯放疗比手术加放疗在局部控制失败上有更高的危险性，但是在远期无明显差异。

　　精确的放疗可能是一种有效的治疗选择，比如在某些解剖位置不适合实现手术或肿瘤无法广泛切除患者。 在CESS 81/86和EICESS92的一项关于脊柱尤文肉瘤的研究中，精确的放疗在肿瘤局部控制率为22.6％，这个是跟经精确放疗的其他肿瘤相比，5年无瘤生存期和总生存期分别为47％和58％。肿瘤大小和放射剂量已经被证明是预测化疗和精确放疗对无转移病灶的尤文氏肉瘤肿瘤控制率的预后指标。

　　局部控制治疗也能改善患者初始转移病灶的预后。 在EURO-EWING99临床试验中，未接受任何局部控制治疗的伴有局部转移病灶的患者3年无瘤生存期明显低于原发肿瘤但接受局部控制治疗的患者。

　　化疗

　　联合化疗方案包括异环磷酰胺和/或环磷酰胺，依托泊苷，阿霉素和/或放线霉素D，和长春新碱在美国和欧洲单一和多机构协作试验治疗局限性尤文氏肉瘤已被证明是有效的。术前新辅助化疗增大在显微镜下切缘阴性概率，达到肿瘤完全切除。术前新辅助化疗能提高大多数患者肿瘤复发生存率和总生存率。IESS-I和IESS-II表明在患者局部病灶不伴有转移性病灶患者，放疗联合新辅助化疗VACD(长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，多柔比星)优于放疗联合新辅助化疗VAC(长春新碱，阿霉素，环磷酰胺)。

　　VACD和VAC5年复发生存率分别为60％和24％，总生存率分别为65％和28％。异环磷酰胺，单独或联合依托泊苷对新诊断的非转移性尤文氏肉瘤患者进行疗效评价。在小儿肿瘤组-儿童癌症组(POG-CCG)INT-0091研究中发现398例不伴有转移的尤文肉瘤家族肿瘤被随机分配接受单独VACD方案化疗或者联合应用异环磷酰胺和依托泊苷(VACD-IE)进行17个周期的化疗。

　　197VACD-IE组5年无瘤生存期比VACD组明显提高，分别为69％和54％。5年总生存率也明显升高，分别为72％，61％。同时应用局部控制治疗，VACD-IE局部控制失败率低于VACD组，分别为11％和30％。然而，VAC-IE方案中烷基化物剂量的增加并不能提高局部病变患者预后，205强化化疗通过压缩化疗间隔时间来提高局部病变患者预后。206在一项568例患者的随机对照试验中，所有患者年龄均小于50岁并且为局部尤文氏肉瘤，Womer等人报道每2周应用1次VACD-IE化疗比每3周应用1次VACD-IE化疗更为有效，并且毒性无明显增加;平均5年无瘤生存时间分别为73％和65％。

　　在所有的研究中，异环磷酰胺和/或加依托泊苷的标准化疗没有改善转移性病变患者预后。在INT0091研究中，120例伴有转移病灶的患者，应用VACD-IE和VACD方案治疗患者无瘤生存率和总生存率无显著性差异。

　　两个化疗组5年无瘤生存率均为22％，VACD-IE和VACD组5年总生存率分别为34％和35％。在一项68例患者(44例局部病变患者和24例远处转移患者)的研究中，Kolb等人报道应用异环磷酰胺和依托泊苷后的强化化疗(阿霉素和长春新碱加或不加高剂量环磷酰胺)治疗局部病变患者4年无瘤生存率和总生存率分别为82％和89％。

　　202 在伴有远处转移的患者，相应的生存率分别为12％和18％。Miser等人在尤文氏肉瘤或骨原始神经外胚层肿瘤患者伴远处转移患者中也报道了相似的研究结果。

　　EICESS-92研究评价同异环磷酰胺相比较，在风险一致的尤文氏肉瘤(小的局限性肿瘤)中，环磷酰胺是否具有相似的疗效，同时加入依托泊苷的含异环磷酰胺方案能否提高高风险患者的生存期(诊断时肿瘤较大或伴有转移病灶)。208 风险一致的79例患者被随机分配接受VAIA(长春新碱，放线霉素D，异环磷酰胺，阿霉素)。

　　208 VACA和VAIA方案组3年无瘤生存率分别为73％和74％，结果支持了环磷酰胺在这个组中同异环磷酰胺有相似的疗效。具有高风险的患者随机分配接受VAIA和EVAIA(VAIA加依托泊苷)，两个治疗组3年无瘤生存(DFS)率分别为47％和52％，两组结果无显著性差异。然而，有部分证据表明相比较伴远处转移患者，

　　无转移患者在接受额外的依托泊苷治疗后能够取得更好的生存率。208作为EICESS-92的后续研究Euro-EWING99-R1临床试验证明，856例风险一致的尤文氏肉瘤患者VIDE(长春新碱，环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷)治疗后，在长春新碱和放线菌素D存在的综合治疗中，环磷酰胺可作为异环磷酰胺的替代品。VAC在统计学上不亚于VAI，但是VAC会导致不良事件发生增加。

　　在VAC组，患者发生血液系统不良事件的稍高，但VAI组患者肾小管功能损伤明显增加。

　　大剂量化疗后的造血干细胞移植

　　高剂量化疗后造血干细胞移植(HDT/ SCT)已经在局部病变和转移性病变患者治疗中得到评价。HDT / SCT已经证实在非转移性病变患者中能更多获益。 然而，HDT / SCT在初始转移病灶患者中得到了相矛盾的结论。EURO-EWING 99研究是第一个大型随机临床试验用来评价281个尤文氏肉瘤患者6个疗程VIDE强化化疗，局部控制(手术和/或放疗)，HDT / SCT治疗的安全性及有效性。

　　经过平均3.8年的随访，在整个队列研究中，3年无瘤生存率和总生存率分别为27％和34％。HDT/SCT治疗后，复发生存率分别为57％和25％。患者年龄、肿瘤体积和转移扩散程度被确定为相关危险因素。接受或未接受HDT/SCT治疗患者临床结局由于偏倚未被研究(未移植HDT/SCT组中82％患者在随访1年死亡)。

　　NCCN推荐

　　所有尤文肉瘤家族肿瘤患者应具有以下治疗方案：基础治疗后进行局部控制治疗和辅助治疗。

　　基础治疗包括多药化疗随着生长因子支持治疗进行至少12周化疗。转移性疾病患者科根据肿瘤反应持续更长时间化疗。对于局部病变患者而言，VAC/IE(长春新碱，阿霉素，环磷酰胺并交替使用异环磷酰胺和依托泊苷)是首选治疗方案。VAdriaC(长春新碱，阿霉素和环磷酰胺)是转移性病变患者首选方案。

　　在骨肿瘤系统有更多化疗药物方案被推荐用于局部和转移性疾病患者。基础治疗后需重新做MRI和胸片。在初始检查时可应用PET扫描和/或骨扫描技术。基础治疗后病情稳定或改善患者应以局部控制治疗。局部控制治疗包括广泛切除，精确放疗及化疗，选择性截肢。局部控制治疗应该选择个体化治疗，这个是依赖于肿瘤的部位，大小，对化疗的反应，病人的年龄，预期发病率和患者意愿。

　　广泛切除或截肢术后的新辅助化疗强调所有患者无论手术切缘阴性与否，强烈建议广泛切除术后化疗时间需持续28-49周，这个取决于患者生活状态和治疗剂量。195-197推荐手术切缘阳性或者肿瘤距离切缘很近的患者使用术后放疗结合化疗。Denho等人近期报道肿瘤直径<8cm且手术切缘阴性患者可以省略术后放疗，且不会减少总生存率。患者接受辅助放疗的15年预生存率是80％，而不接受放疗的为100％。

　　这个指南包括了广泛切除并达到阴性切缘的患者，这些患者仅接受了新辅助化疗。渐进性疾病患者主要的治疗是计划好的放疗和/或进行化疗或最佳支持性治疗后对原发部位的手术治疗。

　　监测

　　对ESFT患者的监测应包括：体格检查、CBC和其他实验室检查，每2到3个月做1次胸部和原发部位影像检查。监测时间间隔在术后2年后可延长。术后5年后可每年1次检查(2B级)。

　　复发性或难治性疾病约30％-40％的ESFT患者经历局部和/或远处复发，并且预后极度不佳。首次复发患者复发后在生存率上有更好的机会。晚期复发(初次诊断后大于或等于2年)、肺部孤立性转移病灶、局部复发但可通过放疗控制、化疗是最有利的预后因素。

　　然而早期复发(初次诊断后小于2年)并伴有肺部多发转移和/或其他转移病灶、局部或远处复发，LDH在诊断初期即升高，早期复发是预后不良因素。在最近的一项回顾性分析中，首次复发部位和首次复发时间为成年局部尤文肉瘤患者重要的预后因素。局部和远处转移患者5年复发后生存率分别为50％和13％。晚期复发患者5年复发后生存率也比早期复发患者高。

　　异环磷酰胺联合依托泊苷加或不加卡铂治疗难治性或复发性肉瘤在临床试验中得到评估。

　　在一项II期研究中，异环磷酰胺联合美司钠和依托泊苷对复发性儿童及成人肉瘤均高度有效，并且毒性反应可以耐受的。在儿童肿瘤组I/II研究中发现复发性或难治性肉瘤患者肿瘤总反应率为51％，1年和2年总生存率分别为49％和28％。总生存率得到显著提高并且患者症状完全或部分缓解。

　　非基于异环磷酰胺化疗方案在复发或难治性骨骼肉瘤也被证实其有效性。多西他赛联合吉西他滨具有良好的耐受性，在4.8个月持续时间内，在难治性骨肿瘤的儿童和年轻人中客观的整体反应率为29％。在复发或难治性骨骼肉瘤中，拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康和伊立替康)联合环磷酰胺和替莫唑胺也有良好的反应率。

　　在一项 54例复发性或难治性尤文氏肉瘤患者中，环磷酰胺和拓扑替康引起的患者44％反应(35％的患者完全缓解，9％部分缓解)。229在一个的回顾性分析20例复发性或渐进性尤文氏肉瘤患者研究中，23个月中位随访后，伊立替康和替莫唑胺导致整体客观反应率63％，26％的患者在持续缓解。所有患者中位疾病进展时间(TTP)为8.3个月(复发性疾病患者16.2个月)。

　　与2年内复发或难治性伴转移性疾病尤文氏肉瘤相比，原发性疾病有较好的中位TTP。长春新碱联合伊立替康，替莫唑胺治疗似乎也有效，且耐受性良好，整体有效率为68.1％。单一机构小样本量研究表明HDT / SCT能提高复发或进展性尤文氏肉瘤患者长期生存率。 这种方法的作用还没有得到确定的前瞻性随机研究证实。

　　NCCN建议

　　对包括参与临床试验的复发或难治性疾病患者的治疗方案治疗为化疗伴或不伴放疗。如果肿瘤延迟复发，应用先前有效的方案再治疗可能是有用的。复发性和转移性疾病的患者，应考虑高级别临床试验研究的新治疗方法。