2013年5月欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会发布了《儿童慢性乙型病毒性肝炎的诊治指南》，这份儿童乙肝诊疗指南从儿童乙肝的流行病学、预防、自然史及治疗等方面对儿童乙肝的诊疗进行了全面的阐述，为小儿乙肝的临床管理提供了非常有价值的指导意见和建议。

　　该指南必将对我国儿童乙肝的诊疗起到重要的规范和推进作用。本文就《儿童慢性乙型病毒性肝炎的诊治指南》中关于儿童慢性乙肝诊治的主要内容进行总结介绍。

　　1、导言

　　全世界有超过3.6 亿(占世界总人口的6％)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染者。尽管乙肝病毒的感染率已经显著下降，但每年仍有大量的儿童感染HBV,且常发展为慢性感染，且在成人之前仍然分别有3％-5％ 和0.01％-0.03％ 的慢性携带者发展为肝硬化或肝细胞癌。如果考虑到一生的时间，发展成肝癌的风险增加到9-24％。

　　2、流行病学和预防

　　自从1991年WHO推荐全球性接种乙肝疫苗计划以来，HBV的患病率已大范围的下降。在乙肝高流行区，50％以上的慢性感染者是母婴传播感染的，乙肝感染者转为慢性的风险新生儿：90％，婴儿和小于5岁儿童：25C30％，青少年或成人：<5％。

　　预防乙型肝炎最有效的措施是接种疫苗。在受试者中接种三次剂量的重组疫苗诱导血清保护性应答(抗-HBs≥10 mIU/mL)达95％。单价疫苗的首次剂量应在出生后24小时内注射，并随后进行2或3剂量(单价或联合)接种，最小间隔为4周(A1)。体重<2000 g的早产儿在出生接种首次重组疫苗后还应接受3次剂量的疫苗接种(B1)。

　　抗-HBs浓度在接种后的检测，应在疫苗接种计划结束后1-2个月检测(A1)。大多数通过3次剂量的疫苗接种后无保护性抗体抗-HBs 产生的需重新接种疫苗 。免疫功能低下者如果抗-HBs<10 mIU/ml应每年检测和重新接种(C1)。

　　对HBeAg阳性母亲，疫苗的失败和乙肝病毒的母婴传播使17％的婴儿受到影响。高病毒载量的HBeAg阳性是突破性感染的最重要的因素。当母亲是慢性携带者，建议新生儿出生后立刻给予肌肉注射0.5毫升乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)进行被动免疫。

　　出生后的12C24小时内接种疫苗和HBIG 对HBeAg阳性母亲的新生儿的保护率为90％(母亲HBeAg阴性的为98％)。对HBeAg阳性母亲的新生儿也推荐使用疫苗和HBIG(A1)。在所有HBsAg阳性的母亲的婴儿中，无论母亲HBeAg状态，HBIG可减少重型肝炎的发生率(C2)。

　　如没有乳头的破裂或出血，对正常接种免疫的婴儿，是鼓励母乳喂养的(B2)。拉米夫定和替诺福韦都从母乳中分泌(虽然替诺福韦在人类中还没有获得数据)目前对母乳喂养的婴儿从母乳中吸收NA的影响，还没有进行系统的研究评估。

　　3、自然史

　　慢性乙型肝炎定义为HBsAg阳性持续6个月或更长时间，是儿童时期的一种轻微的疾病。绝大多数围产期感染者是HBeAg阳性，高HBV-DNA水平和血清丙氨酸转氨酶正常(免疫耐受期)。产妇HBeAg胎盘转移已暗示在宫内引起HBe/HBcAg-特异性Th细胞耐受。

　　此机制可以解释新生儿和成人感染后慢性化率之间的不同，以及HBeAg阳性母亲的婴儿出生后有较高的慢性化率，其中高水平的病毒复制导致大量HBeAg，维持了对HBV的耐受 。此期持续10C30年，其标志是高病毒复制和很少有肝损害。然而，1.7-4.5％的儿童和青少年出生时肝组织活检就发现有肝硬化。

　　随着时间的推移，HBV-DNA水平波动与ALT水平上升，反映了肝实质炎症坏死的组织学改变。在长期随访中，活动性肝炎的此期60C95％的患者发生抗-HBe抗体的血清学转换。大多数HBsAg阳性，HBeAg阴性，而抗-HBe阳性患者(即病人HBeAg血清转换)被定义为不活动的病毒携带者，这类患者病毒无复制或低复制(HBV-DNA<2000 IU / ml)，肝脏组织学变化不明显，ALT水平正常。

　　虽然通过全球性的免疫接种计划后，乙肝高流行地区的肝癌的发病率已显著降低，但仍有0.01％至0.03％之间的慢性乙型肝炎患儿在儿童时期发展肝癌。男孩更可能发展成肝癌(占70％)，且伴随肝硬化(80％)，并经历了早期血清学转换(提示炎症坏死在抗-HBe血清转换时可能严重到足以导致肝硬化和肝癌)。

　　病毒基因型对发展成肝癌风险的作用在儿科人群中仍然需要弄清楚(80％的肝癌是在肝硬化B基因型的孩子，而成人，C和F基因型被认为有高的风险)。此外，在有家族史的人肝癌的风险较高。而抗-HBe血清转换降低肝癌的风险。

　　在超过20年的随访中，有7％至25％之间的非活动性携带者出现HbsAg转阴和变成抗-HBs阳性。但在儿童时期自发的抗-HBs血清转换是罕见的(0.6C1％ /年)。在免疫抑制时，共价闭合环状DNA(cccDNA)无限期的在肝细胞持续下去，以及低水平的病毒复制或再活化都是有可能的。此外，在HBsAg转阴后，HBV基因组整合在宿主基因组中也会增加肝癌发生的危险。

　　4、方法

　　由欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会(ESPGHAN)挑选专家组共同编写《儿童慢性乙型肝炎诊治指南》。该指南提出推荐的证据主要基于2012 年6 月份之前公开发表的学术论文。如果不能获得证据，则依据专家个人经验。

　　5、治疗终点及应答的定义

　　儿童和成人抗HBV 治疗的目标是一致的，都是通过减少肝病进展、肝硬化及原发性肝癌(HCC)的风险来改善长期生存率和生活质量。对所有患者来说，理想的治疗终点是持续HBsAg 清除，因为这样可中止疾病进展，减少HCC 的风险(A1)。

　　如果没有获得HBsAg 血清学清除，对于HBeAg 阳性患者，结束治疗后持续病毒抑制(用敏感的实时PCR试剂测不出HBV-DNA)和持久的HBeAg 血清学转换，也是一个好的终点，与预后的改善包括降低HCC 的风险相关(A1)。如果不能达到停药后病毒抑制，那么通过长期抗病毒治疗(维持病毒学应答)使HBV -DNA 测不出，是次级理想终点。