王 琼1   王一平2

1 成都市第三人民医院   2四川大学华西医院

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）是由免疫介导的肝内小胆管炎症性疾病，胆管被肉芽肿破坏导致胆管闭塞及持续性胆管炎，引起肝纤维化，肝硬化，除非施行肝移植，最终肝功能衰竭。常见于中年女性，无种族差异，有地域差别，常见于欧洲女性[1]。成都市第三人民医院消化内科王琼

一、原发性胆汁性肝硬化的诊断

早期诊断的患者几乎均有黄疸及睑黄瘤。随着常规生化筛选检查的普及，无黄疸的原发性胆汁性肝硬化逐渐被诊断。无症状PBC的自然病程在20世纪70年代早期首次报道，后期证实AMA阳性但肝功能正常（由于其他自身免疫性疾病行血清学检查）的患者，很可能具有PBC的组织学改变，随访10年，大部分患者发展成淤胆或有症状PBC。由于肝穿刺活检取样的误差，PBC的分期存在差异，因此，为了减少误差，要求至少分析20个汇管区来分期，但一次肝穿刺活检往往达不到该标准。

参考诊断要点：

1．黄疸，睑黄瘤，瘙痒，肝功提示胆汁淤积，AMA阳性及诊断性肝穿刺。对于无症状患者，肝功示胆汁淤积，AMA阳性及诊断性肝穿刺阳性，通常（约60%）可诊断PBC。

2．部分肝功正常的无症状患者，AMA阳性及典型的组织学改变也可诊断PBC。

3．部分患者具有PBC典型的临床症状、生化和组织学特点，同时合并其他自身免疫性疾病，但AMA阴性，抗核抗体（ANA）及平滑肌抗体（SMA）阳性，也可诊断PBC。

二．原发性胆汁性肝硬化的自然病程

Metcalf等研究发现[2]血清AMA阳性之后似乎有较长的亚临床时期，但该研究纳入较多中年以上，甚至超过60岁的患者。而无症状患者通常较有症状患者大2-10岁，这提示无症状患者不一定会发展成有症状。但是老年患者和年轻患者的自然病程无明显差异。

初期对于无症状患者的随访表明50%的患者在10年内表现出症状。另一小样本研究表明无症状患者的生存期与年龄、性别无关。大量研究表明尽管无症状患者的进展较有症状患者慢，但不管无症状还是有症状，其生存期明显较常人短，有症状患者的平均生存时间为8年，而无症状患者接近16年。在过去20年，大量随机对照试验表明PBC的自然病程差异较大，约1/3无症状患者5年内表现出症状，而其余2/3在较长时间内并没表现出症状。一旦患者出现高胆红素血症，自然病程就容易预测。

三．原发性胆汁性肝硬化的治疗

PBC为相对少见病，为了增加样本量，越来越多的无症状患者纳入研究。

1．免疫抑制剂

PBC为自身免疫性疾病，理论上就可以用免疫抑制剂治疗，由于PBC多见于女性伴骨质疏松，使用皮质激素有禁忌。免疫抑制剂治疗PBC的随机对照试验包括硫唑嘌呤、环孢霉素、甲氨蝶呤、强的松、苯丁酸氮芥、反应停，但由于这些药物不是没有作用，就是毒副作用大，限制了其使用。

1．1硫唑嘌呤：两个试验均未提示硫唑嘌呤提高患者的生存率。第一个试验[3]的样本量不足，无安慰剂对照，未制定试验终止指标，未采用意向治疗来分析结果。第二个试验[4]包括（248例患者），治疗组和对照组失访率均大于20%，尽管采用随机方法，但未对影响生存率的因素作分层，未作两组基线可比性分析，仅采用多元回归分析调整基线差异，可信度低于设计良好的实验。治疗组仅观察数月，实际上应该随访10年以上，而治疗组随访10年以上仅几人，对照组无人达到该标准。32例患者由于资料不全而排除，无法采用意向治疗来分析结果。所以其提高生存率的结果的有效性存在疑问。

1．2环孢霉素：发表了几个小样本试验和一个大样本试验（纳入349例患者），这些试验同样存在上述问题。但治疗组有9%患者发生肾功能衰竭，11%引起高血压，治疗组和对照组的比例为1.7%和1%，这两个严重的副作用限制其使用。

1．3甲氨喋呤（Grade A）：有一个系统评价[5]包括4个随机对照试验，纳入370例患者，随机接受甲氨喋呤或联合熊去氧胆酸和安慰剂治疗，甲氨喋呤对于缓解瘙痒、乏力、改善肝功能、副作用方面与安慰剂无明显差异，但血清碱性磷酸酶和免疫球蛋白M水平低于对照组，但此系统评价方法学质量低。一个随机对照试验[6]以摘要的形式发表，纳入60例患者，30例随机分配到低剂量组（2.5mg每周三次），随访6年，接受甲氨喋呤治疗组血清胆红素和Mayo危险因素评分高于对照组，考虑可能是药物对PBC患者的毒性作用。美国一个大型的多中心试验还未完成，比较单用熊去氧胆酸和熊去氧胆酸联合甲氨喋呤的试验。

1．4糖皮质激素（Grade A）：一个系统评价[7]包括2个随机对照试验，分别纳入36和40例患者，采用安慰剂对照，但纳入标准不同，随机方法隐藏不详，结果两组死亡率无明显差异，未描述血清蛋白和胆红素，糖皮质激素组骨质疏松的副作用明显增加。有一个小样本的随访3年的随机对照试验[8]，证实强的松能明显降低血清胆红素的浓度，但有一例患者骨质疏松加重。另一试验表明，接受强的松治疗的患者同时服用二磷酸盐能稳定椎骨矿物质浓度，因此在采用恰当的预防措施，可以重新评价皮质激素在PBC患者中的治疗价值。

1．5苯丁酸氮芥（Grade A）：一个小样本试验[9]纳入13例患者，随机采用0.5-4mg/日苯丁酸氮芥，和安慰剂比较，治疗组患者均有不同程度的骨髓抑制，4例患者因此退出研究，由于药物的毒性作用，失访率达30%，该药物没有必要再用于PBC患者作再评价。

1．6反应停（Grade A）：一个小样本的短时期观察（6个月）的随机对照试验[10]，18例PBC患者使用反应停，结果表明对患者有一定的益处，血清胆红素并未下降，但该试验缺乏足够的说服力，临床应谨慎使用。

其他治疗措施，如通过免疫调节来影响病程，降低肝纤维化或减轻胆汁淤积的进程。两种抗纤维化的药物作了评价，秋水仙碱和D-青霉胺。

1．7秋水仙碱（Grade A）：有一个系统评价[11]包括11个随机对照试验，纳入716例患者，随机接受秋水仙碱和安慰剂治疗，以死亡率或接受肝移植作为终点指标，结果表明秋水仙碱和安慰剂组在死亡(RR 1.21, 95% CI 0.71 to 2.06)或接受肝移植人数(RR 1.00, 95% CI 0.67 to 1.49)无统计学差异。采用最坏事件分析，秋水仙碱并不能降低死亡率(RR 0.59, 95%CI 0.30 to 1.15)，但能改善瘙痒症状，而且和联用熊去氧胆酸无明显差异。但该系统评价的方法学质量不高，部分研究失访率高。有三个实验，病例数均小于100，均采用几乎相同的剂量，因此三个试验的meta-分析结果可能有效，但并未发表。第一个试验采用综合指标“治疗失败”来衡量结果，并没有证据证明该指标有效，但其他几个临床试验采用类似指标。可喜的是其他两个试验结果表明秋水仙碱有利于改善肝功能、血清胆红素和白蛋白。三个试验对症状和病程均无改善，其中一个试验提示秋水仙碱能提高患者的生存率，尽管只有64例患者，而且10例失访，其中8例患者属于秋水仙碱组。另一试验的失访率32%。最后一个试验随访8年，表明秋水仙碱并不能提高患者的生存率。故对于秋水仙碱用于治疗PBC的研究结果存在不同看法，需要高质量大样本的随机对照实验。

1．8 D-青霉胺（Grade A）：8个随机对照试验，结果令人失望[12]，由于药物副作用大，失访率高，因此该药不推荐用于治疗PBC。

推荐意见：鉴于以上药物研究数量有限或缺乏随机对照试验的证据，不推荐使用 。

2．缓解胆汁淤积

2．1亲水的胆酸

一个2年的预试验[13]，纳入15例患者，采用熊去氧胆酸（UDCA）13-15mg/kg/天治疗PBC，结果血清胆红素浓度明显下降。随后作了许多熊去氧胆酸治疗PBC的随机对照试验，其机理也逐渐明了，主要是减少内源性亲水胆酸对肝细胞膜的毒性作用，抑制内源性胆酸在回肠末段的重吸收，可能还有免疫调节作用，提高细胞抗氧化活性。

2．2熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）（Grade A）：12个随机对照试验评价UDCA治疗PBC的疗效，其中随访超过6个月的11个试验作了meta-分析[14]，但结果还未发表。但这些试验采用UDCA剂量小，部分试验随访时间短，结果意义不大。所有试验结果表明UDCA在治疗前3月明显降低血清胆红素水平，部分试验认为终末期患者胆红素会升高，因此失代偿期患者在治疗期间应严密观察。没有一个试验能充分证明可提高患者的生存率。四个大型随机双盲对照试验中三个采用相同剂量的UDCA（13-15mg/kg/天），根据意向治疗原则来分析结果，其中两个试验采用“治疗失败”指标，另一个试验采用血清胆红素百分比变化作为终点指标，只有该试验计算了样本含量。三个试验失访率均小于20%，很少报道药物副作用。三个试验的原始数据联合分析[15]（非系统评价或meta-分析），但其中两个试验中，部分患者开始被随机分配到安慰剂组，24个月后转至治疗组，结果按意向治疗原则来分析，这部分患者在结果分析时仍属于安慰剂组，因此可能会降低治疗组有效率。结果表明，UDCA治疗4年以上，能延长患者需接受肝移植的时间。亚组分析表明，UDCA对于PBC早期患者和代偿期患者无明显效果，因此需要扩大样本量延长随访时间来确定其疗效。第四个试验采用小剂量的UDCA（10-12mg/kg/天），纳入151例患者，随访2年，结果表明治疗组未提高患者生存率，治疗组死亡8人，安慰剂对照组死亡12人。一项系统评价[16]纳入7个随机对照试验，包括1,038例PBC患者，分别接受中剂量的UDCA和安慰剂治疗，结果表明UDCA能改善肝脏生化指标，而不能改善乏力和瘙痒；能延缓PBC的进程，尤其是早期患者；Meta-分析表明能减少接受肝脏移植的人数(OR 0.65, p = 0.01)，能降低死亡率和接受肝脏移植率(固定效应模型: OR 0.76, p = 0.05;随机效应模型: OR 0.77, p = 0.3)。敏感性分析表明，长期接受UDCA治疗能降低死亡和接受肝移植。因此，若应用相当长的时间，UDCA可延缓PBC的进展，但到目前为止，没有证据表明它可治愈PBC。

推荐意见：鉴于UDCA是目前唯一可以延缓PBC的药物，且副作用不大，推荐使用 。

3．特殊治疗对PBC其他指标的影响

3．1 门脉高压（Grade A）

两个随机对照试验[17，18]评价了熊去氧胆酸对静脉曲张和肝窦内门脉压力的影响，结果表明治疗组能缓解食管静脉曲张，但不能减少静脉曲张破裂出血的发生率。随访2年，熊去氧胆酸治疗组肝窦内门脉压力增加小于安慰剂对照组。

3．2 骨质疏松（Grade A）

一个随机对照试验[19]结果表明熊去氧胆酸对骨密度无明显的影响。一小样本的随机对照试验比较环孢霉素和安慰剂对PBC患者骨密度和腰椎骨折的影响，表明环孢霉素能减少骨质流失。

3．3乏力和瘙痒症状（Grade C）

目前尚无随机对照试验评价对此症状的影响，仅有些个案报道熊去氧胆酸能改善或加重乏力和瘙痒。甲氨喋呤的预试验表明能明显缓解乏力和瘙痒，但非对照试验证据不充分。

药物副作用

大多数试验未描述药物对肝脏的毒副作用，尽管叙述了苯丁酸氮芥对骨髓抑制、甲氨喋呤对肺的影响，环孢霉素影响肾功能、引起高血压，秋水仙碱致神经病。目前最安全有效的药物只有熊去氧胆酸。

三．PBC的治疗前景

熊去氧胆酸并不能治愈PBC，只能延缓部分患者的发展，而且证据并不确切。已经开展了熊去氧胆酸联合甲氨喋呤、秋水仙碱、强的松龙的小样本试验，但缺乏大样本试验和随机对照试验。目前一研究[20]评价肝移植后生存期和Mayo危险评分预测肝移植生存期，结果表明肝移植明显提高PBC患者生存期，是唯一可能治愈PBC的方法。

四．终点事件的指标

PBC严重程度由血清胆红素或Mayo危险评分来判断，并非与症状如乏力、瘙痒成正比。实际上PBC失代偿期，瘙痒症状反而减轻，正如皮肤黄瘤随着疾病发展而消失一样。与其他慢性肝病不同，PBC为窦前性门脉高压，假小叶及肝硬化并不明显，同时由于肝脏缺血，并发静脉曲张出血的几率明显少，而顽固性凝血功能障碍则可作为终末期指标。代偿期患者往往无症状，有学者认为同时并发自身免疫性疾病，预后可能较差，但在现在看来好象并不成立。

高血清胆红素的程度与生存时间有明显的相关性，在肝功能衰竭需肝移植之前，血清胆红素是有效的终点指标（如死亡），而常规肝脏生化指标，如碱性磷酸酶、转氨酶与PBC的预后无关。危险因素评分（血清胆红素是其中重要的指标）对于评价预后有一定的价值，其中Mayo危险评分最常用，由于其中很少涉及侵入性操作，包括年龄、血清白蛋白、凝血时间、是否存在水钠潴留和/或使用利尿剂，似乎能判断其预后。另一小样本研究提出肝活检发现纤维化或肝硬化，预后较差，但肝纤维化或肝硬化并非终点指标。

近来由于熊去氧胆酸的使用，血清胆红素水平明显下降，并不能说明血清胆红素或Mayo危险评分不能作为判断预后的指标，至少在治疗6月内。熊去氧胆酸治疗的终末期患者，是否能以胆红素作为评价生存时间的指标，目前尚不清楚。Mayo危险评分也是作为终末期患者未行肝移植前的指标。由于近年来肝移植已经作为有效的治疗手段，Mayo危险评分也重新评价用于评估移植后的生存时间。

只有具有大量肝活检样本的临床试验才能减少样本误差，也只有肝活检才能准确判断胆管缺如的程度、肝脏炎症和纤维化的程度。

没有证据表明AMA的滴度与PBC的过程成正相关，唯一判断预后有效的生化指标是血清胆红素，目前尚未发现判断预后的其他指标。

但是很难以死亡作为终点指标，因为大多数失代偿期PBC转行肝脏移植。目前需要有效的指标来判断治疗措施。

五．肝脏移植的时期

肝移植作为PBC患者肝脏衰竭最终可行的治疗措施，但由于肝移植常常施行于另外一些患者，如顽固性瘙痒、严重的骨质疏松症，所以确定肝移植有效的指标比较困难。即使肝功能失代偿期患者施行肝移植手术，肝移植的时期也可能因血型、供体、医疗保险期限、距医疗中心的距离等因素而不同，因此肝移植的时期变化较大。

目前正在研究评价的有关内容

1.熊去氧胆酸和熊去氧胆酸联合甲氨喋呤治疗原发性胆汁性肝硬化的试验。

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