类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病 ,其发病机制尚未完全明确 ,因而临床上还缺乏特异性治疗措施。RA新的治疗策略是在疾病早期即采取有效的药物控制疾病活动，抑制免疫反应，减少功能损害，防止骨和软骨的不可逆改变，取代了以往渐进式的金字塔治疗模式。现在治疗RA的药物有非甾类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、缓解病情的慢作用药(DMARDs)、以及生物制剂等。现对 RA的治疗现状复习了相关文献 ，综述如下。

　　一、非甾体抗炎药(NSAIDs)：NSAIDs通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素，达到控制关节肿痛的目，起到抗炎和止痛作用，是治疗 RA 不可缺少的非特异性的对症治疗药物。NSAIDs适用于疑有RA或病情轻的病例，部分患者仅用NSAIDs即可充分控制症状。NSAID 目前有百余种 ,可分为:

　　①特异性环氧化酶-1(COX-1)抑制剂 ,如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等;

　　②倾向性COX-2 抑制剂 ,如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮;

　　③特异性 COX-2 抑制剂 ,如塞来昔布、罗非昔布;戊地昔布(valdecoxib)、帕拉昔布(parecoxib )、依他昔布(etoricoxib)等。疗效与非特异性 COX-2 抑制剂相似 ，但大大减少了胃肠道的副反应和溃疡的发生率。NSAID 的主要不良反应:

　　①胃肠道症状 ，如恶心、消化不良、腹痛 ，服 NSAIDS 2～3 个月后胃肠溃疡的发生率增加 2～3 倍;

　　②肾脏损害;

　　③骨髓抑制 ，精神障碍等。

　　2、糖皮质激素：糖皮质激素虽然有许多潜在的副作用，但在疾病早期短期使用糖皮质激素，可快速控制疾病的活动，常被称为“激素的桥作用”。有资料显示小剂量泼尼松≤10 mg/d，可以减少RA关节损害的发生[8]。除了全身用药，糖皮质激素还可以关节腔内注射，特别适用于那些单个关节肿胀的患者。

　　3、慢作用抗风湿药(DMARDs)：此类药物能控制RA 病情进展 ，对早期 症状出现< 3 个月 及明确诊断为 RA 的患者应尽早采用此类药物。DMARDs治疗一般不少于6个月，早期使用DMARDs使用效果好。

　　常用的DMARDs药物及其常用剂量如下：甲氨蝶呤(MTX)12.5～25 mg/w，口服、静推或肌注;柳氮磺吡啶(SASP)2～3 g/d，分2～3次服;来氟米特(LEF)10～30mg/d，口服;羟氯喹(HAQ)200～400 mg/d口服;环孢素(Cs)2.5～5 mg/kg/d，分次服;硫唑嘌呤(AZA)2～3 mg/kg/d，口服;苹果酸金钠50 mg/w起量，逐渐加量至50 mg 4次/周，或口服制剂(瑞得)3 mg，2～3次/d;青霉胺500～1 000mg/d，口服;米诺四环素200 mg/d分两次口服。其中，抑制叶酸合成的MTX最常用于中重度RA患者的早期治疗。每周一次的MTX，ACR20可达50～60％。MTX可延缓关节损害。MTX主要的副作用是肝纤维化、肝硬化及肺间质纤维化。定期检查肝功能，根据肝功能结果调整MTX用量。来氟米特半衰期长，一旦发生毒性反应，采用消胆胺可加速其从体内的排出。其他DMARDs如柳氮磺吡啶、注射金和羟氯喹没有MTX的作用久。这些药物可在临床某些情况或与其他药物联合时使用。例如，柳氮磺吡啶常用于控制轻中度疾病的活动，与MTX一样可缓解症状、减慢关节损害。环孢素、硫唑嘌呤、注射金和青霉胺都已证实有效，但因毒性反应和风险/效益比，限制了其应用。羟氯喹和米诺四环素主要用于轻型患者的治疗。

　　4、生物制剂：

　　4.1肿瘤坏死因子α( TNFα)阻断剂：RA 的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNF 是其中一个主要炎症介质 ,存在于 RA 滑膜的多种细胞内尤其是血管和软骨的连接处 ,不仅参与滑膜炎症反应同时也诱发关节结构的破坏。

　　4.1.1 重组可溶性 TNF 受体融合蛋白(Etanercept)

　　Etanercept是利用基因重组技术在中国仓鼠卵巢细胞中表达生产，由934 个氨基酸组成，相对分子质量为150000。其机制为竞争性和血TNFa 结合，阻断TNFa 和细胞表面 TNF 受体结合，降低 TNFa 活性。临床应用剂量为 25mg ，皮下注射，每周2 次。实验显示，RA 患者经本药1 月治疗后其肿胀和压痛的关节数目减少 20 ％ (20 ％ACR )的有效率达 59 ％,治疗3 个月后达75 ％。除有注射部位轻度不良反应外 ,无其他不适。在另一临床实验本药与氨甲喋呤合用 6 个月后 20 ％ACR 有效率为 71 ％,而单用氨甲喋呤(氨甲喋呤 +对照药)为 27 ％。可见 Etanercept 疗效好 ,不良反应少。对氨甲喋呤单独治疗效果不佳者,用 Etanercept 也可得到满意疗效 。

　　4.1.2 TNF 单克隆抗体 Remicade

　　TNFa单克隆抗体是人/鼠嵌合的 IgG抗体。商品名 Infliximab ,治疗剂量为3～10mg/ kg ,每2～4 周静脉输入1 次。Remicade于1999 年11月在美国 FDA 批准与氨甲喋呤联合用于治疗那些氨甲喋呤治疗不彻底的类风湿性关节炎患者。2001 年1月美国FDA 又批准 Infliximab 与氨甲喋呤联合用于抑制类风湿性关节炎患者关节损坏的发展。Remicade 对 TNF α高度亲和性 ,可重构原炎症细胞素和抗炎症细胞素之间的平衡。Remicade 的疗效 ,已在对类风湿性关节炎病人的多项研究中得到证实。其常见不良反应为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等。

　　4.1.3 可溶性 IL-1 受体( SIL-1R )和 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1ra)

　　应用人重组 SIL21R 与免疫球蛋白的融合蛋白进行关节内注射 ,可竞争抑制 IL21 的活性 ,临床证明能有效地缓解症状。IL21ra 能与 IL21 竞争其受体 ,应用 IL21ra 治疗 RA 的临床观察中发现 ,用药 7 天后(1 次/ d,连续 28 天皮下注射),患者的压痛关节数明显减少 ,血清学异常也有改善 ,且疗效有的可持续3 周以上。不良反应为注射局部皮肤轻微变红痒感。

　　4.1.4 　抗 IL-6 抗体及抗 IL-6 受体抗体,用鼠抗人 IL-6 中和抗体治疗活动期的重症 RA 患者 ,关节疼痛、晨僵、压痛关节数均明显改善 ,缓解期可持续数月。抗 IL-6 受体抗体用于治疗慢作用抗风湿药 DMARD 耐药的难治性 RA 患者 ,每次 50 mg,每周 2 次静脉注射 ,可使CRP 、ESR 下降 ,关节肿痛、晨僵、压痛关节数改善 。

　　4.2 T淋巴细胞与RA有密切的联系，因为它们代表滑膜浸润细胞中主要的细胞亚群。实验证明T细胞尤其是CD4+T细胞参与RA激发和延续。融合蛋白CTLA4Ig是活化的T细胞表达的表面分子CT-LA4的细胞外部分和IgG的Fc片段结合而成的。分子量小，可以扩散，具有比CD28更强的对B7分子的亲和性，可以阻断CD28和CTLA4与其配体B7之间结合，阻断CD28共刺激信号传递，使T细胞增值和分化成细胞毒T细胞淋巴因子的作用受抑制，诱导对特异抗原无反应状态，体内体外均有免疫抑制作用。CTLA4Ig是阻断B7-CD28共刺激信号传导最有效的制剂。因此CTLA4Ig是治疗RA有前途的药物。

　　4.3 作用于B淋巴细胞的药物：B细胞参与RA患者RF、抗CCP抗体等自身抗体产生，并在RA中发挥重要作用。 CD20作为B淋巴细胞表面膜蛋白，与B淋巴细胞Ca2+的跨膜传导密切相关，CD20对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。作为CD20抗体，能有效抑制B细胞。国外目前已获得批准用于临床治疗的抗CD20抗体有Rituximab(利妥昔单抗)、Zevalin和Bexxar 3种，其中利妥昔单抗是以CD20为靶点的人源化嵌合型抗CD20单克隆抗体，CD20+B细胞是其作用靶细胞，利妥昔单抗最早于2006年被美国FDA批准用于难治性RA的治疗，有良好的疗效和安全性。治疗显效者CRP、RF水平下降，影像学显示滑膜炎及侵蚀性破坏减轻。抗CD20单克隆抗体治疗RA有效，也提示B淋巴细胞在RA滑膜炎的起重要作用。

　　4.4 其他T 细胞受体疫苗、人类白细胞抗原 HLA - DRβ1疫苗、HLA-DR4 多肽、CD28 单抗、C Ⅱ胶原多肽等尚处于不同的研究阶段 ,有望成为 RA的有效的生物治疗药物。

　　综上所述 ，RA的治疗目前多主张早期、规律、综合治疗 , 尽早选用 DMARDS(3 个月内),应一种以上的 DMARDs尽早选用 DMARDs 与非甾体抗炎药联合应用 ,即所谓的“倒金字塔”方案。非甾体抗炎药仅早期在 DMARDs尚未起效时减轻症状 ,但不能控制病情进展和骨破坏。羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、氨甲蝶呤三药联合是国际标准疗法 ,无效或效果不佳可适当加用或换用来氟米特、生物制剂(单用或联合) 。有系统症状时可加用激素 ,难治性、持久的 RA可选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺等。生物制剂治疗 RA 有起效迅速 ,可与其它二线药物联用 ,有不产生全身性免疫抑制和不良反应较少的特点 ,将是治疗 RA 的一种趋势。多个 DMARDs 治疗失败或有症状性和(或) 结构性关节破坏时应考虑手术治疗。造血干细胞移植、基因治疗均属试验性研究阶段 ,也未列入常规治疗之中 ,将来可能会给 RA 治疗带来新的前景。相信在今后的时间里 ,医务工作者们能发展现有治疗手段 ,或者另辟奚径 ,开发出能彻底治愈 RA的方法 ,最终攻克这一世界性难题。