第三代芳香化酶抑制剂(AIs)阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，已经成为激素反应性、绝经后乳腺癌患者的重要治疗选择，其前提条件必须是绝经或卵巢功能的完全抑制。但目前关于如何界定绝经状态，业界尚未形成共识，产生很大的混乱，并由此导致AIs的错误应用，不但严重影响疗效，还有少数患者出现发生了妊娠的严重事件。新近不少学术期刊和专家对此进行了深入探讨研究，使绝经的判定标准逐渐统一，为芳香化酶抑制剂的临床合理应用，打下必要的基础。

　　北京妇产医院乳腺科刘爱蕙

　　关于乳腺癌患者绝经的界定标准长期以来一直未能得到统一，即便是近年开相继完成的ATAC试验、IES031试验、MA-17试验等几个重要临床试验，其绝经标准也存在不小的差异。

　　ATAC试验的绝经标准：(1)双侧卵巢切除术。(2)年龄≥60岁。(3)若年龄在45～59岁，子宫完好，闭经至少12个月。(4)若患者闭经少于12个月(包括子宫切除、激素替代治疗、化疗所致闭经)，FSH必须在绝经水平。

　　IES031试验的绝经标准偏于简单，年龄≥55岁，闭经超过2年或确诊前闭经超过1年。

　　MA-17试验是5年TAM辅助治疗后的延长试验。该研究的绝经标准：(1)开始5年TAM前，年龄至少50岁。(2)尽管开始TAM时年龄小于50岁，但接受了双侧卵巢切除术。(3)若开始TAM时，年龄小于50岁或绝经前，但在辅助化疗或辅助TAM过程中出现绝经。(4)任何年龄阶段，但FSH、LH处于绝经水平。

　　从上述三个重要的关于AIs的临床试验可以看出，双侧卵巢切除、年龄≥60岁、年龄≥55岁且确诊前闭经超过1年可视为绝经。对于年龄小于55岁的化疗或内分泌治疗导致的闭经，尽管推荐通过FSH、LH检测来界定，但对于检测的频度、检测技术以及雌激素是否检测未有清晰说明。2006年乳腺癌NCCN指南关于绝经标准的推荐，显然受上述试验绝经标准的影响，与上述试验研究标准基本一致。双侧卵巢切除术、年龄≥60岁可界定绝经。若年龄<60岁，只有自然闭经≥12个月且FSH、雌激素水平处于绝经期范围，才可界定绝经。对于治疗相关的绝经判断，也推荐了FSH和雌激素检测，但同样对具体检测频度、检测技术未有述及。

　　新近JCO英国Royal Marsden医院肿瘤研究所Smith
IE等的研究结果，愈使上述未曾清晰的绝经标准所隐藏的问题充分暴露出来，也使业界认识到问题的严重性。该项研究调查了45例年龄≥40岁、激素受体阳性、化疗后闭经的较年轻早期乳癌患者的AIs应用情况。这组患者中位年龄47(39～52)岁，45例患者33例开始AIs前经生化检测证实卵巢功能抑制。结果发现12例患者重新出现月经，其中1例月经恢复前怀孕，这12位患者中位闭经持续时间12个月，月经恢复前AIs应用的中位时间位6(3-18)个月。其实早在几年前就有应用AIs导致意外妊娠的报道。一组接受来曲唑治疗的22例患者中，4例出现意外妊娠。

　　由此可见，对于治疗所致的闭经必须引起重视，这组患者能否应用AIs、何时应用、如何监测随诊，的确还存在诸多未明确的问题。其实对于化疗引起的闭经已有不少研究经验，对于40以上的乳癌患者，多数可导致永久性闭经，但仍有0～11％可恢复。AIs其实最早是作为绝经前妇女的诱导排卵药而被研制出来，它通过降低外周雌激素水平，减弱雌激素对下丘脑和垂体的反馈，从而导致促性腺激素分泌增加，促进卵巢功能恢复。对于少数较年轻的女性患者，如果化疗导致的卵巢功能抑制不彻底，就可能出现卵巢功能的恢复。

　　鉴于AIs应用过程中出现的上述问题，英国Royal
Marsden医院肿瘤研究所的专家，推荐了特别针对50岁以下、化疗前仍未闭经、化疗后导致闭经的乳腺癌患者，如何选择应用AIs的指南。指南认为对于上述人群，(1)若年龄小于40岁，不应单独应用AIs，如想应用需同时联合卵巢功能去势;(2)对于40岁以上妇女，如果没有条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测，单独应用AIs应谨慎。该组患者最好先用三苯氧胺，如想应用需同时联合卵巢功能去势;(3)对于40岁以上妇女，如果无条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测，应当从基线开始连续监测血清雌二醇和促性腺激素水平，并且要采取有效、精确的方法。如果雌二醇水平>20pmol/L，促性腺激素正常，建议选择三苯氧胺，或三苯氧胺联合卵巢功能去势，或AIs联合卵巢功能去势。如果雌二醇水平<10pmol/L，促性腺激素升高，选择AIs是适当的，但需要进行系列监测，连续6个月。对于三苯氧胺治疗后切换为AIs的患者，建议监测连续6个月。如果雌二醇水平下降并保持在10pmol/L以下，可以认为患者进入绝经后状态，继续AIs是适宜的。如果雌二醇水平保持在10pmol/L以上，则AIs不能发挥作用，应考虑联合卵巢功能去势，或转为三苯氧胺。此外，对于化疗后闭经的所有患者，在接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血或潮热症状突然消失，应当立即就诊。所有在监测期的患者均应当采取充分的避孕措施。国际学术界也意识到AIs应用过程中绝经定义的缺陷，2007版的乳癌NCCN指南对于绝经的定义，较2006版进行了补充说明，建议应加强对治疗后闭经患者的FSH和雌激素水平系列监测，以确保AIs的安全、合理应用。

　　我们在AIs临床应用的实践中，也深感到关于化疗后绝经的界定标准存在缺陷，一直在寻求更科学的确证绝经手段。英国Royal
Marsden医院肿瘤研究所的专家推荐指南，适时对该领域的问题给出了建议，我们想更多样本的积累、更科学设计的对照研究以及更有效、准确的实验室检测手段的开发，应能形成关于治疗性绝经的科学标准。