乙型肝炎病毒相关肝衰竭的抗病毒治疗
　　肝功能衰竭是一类病死率甚高、严重威胁人们健康的肝脏疾病，乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国肝功能衰竭的主要病因，目前其治疗主要以内科综合治疗为主。在传统综合治疗基础上加用抗病毒治疗的作用日益受到重视，HBV相关肝衰竭抗病毒治疗的指征、如何选择抗病毒药物及抗病毒治疗的时机等一系列问题仍是抗病毒治疗领域中的热点和难点。
　　HBV相关肝衰竭的发病机制迄今仍不够清楚，但目前公认的是免疫学因素和非免疫学因素均起着重要作用；现今特别强调病毒因素，认为HBV在机体持续复制而诱发亢进的免疫应答是导致肝细胞大量坏死的主要致病因素。在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节。因此，抗病毒治疗已成为目前治疗乙型重型肝炎的一种行之有效的治疗手段，这从核苷类似物抗病毒治疗所取得的满意疗效足以证明。
　　HBV相关的肝功能衰竭作为一种特殊人群，在选择抗病毒药物种类时应谨慎，干扰素有一定的副反应，而且由于免疫反应增强而加重肝坏死，在肝衰竭时应禁用。随着口服抗病毒药物的不断发展，以及近十年来它们在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中积累的大量循证医学证据和临床实践经验证明，HBV相关的肝功能衰竭采用抗病毒已成为其治疗中必不可少的一项治疗措施。目前，用于HBV相关肝功能衰竭的抗病毒药物主要是核苷（酸）类似物，包括拉米夫定（LVD）、阿德福韦（ADV）、替比夫定（LDT）和恩替卡韦（ETV）。
　　HBV相关肝功能衰竭由于其疾病的特殊性，尽可能要求比较快地在短时间内控制病毒从而稳定病情，因此对抗病毒治疗药物的选择原则是强效、快速、安全和低耐药的药物。LVD是最先用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物，其抗病毒特点是：抗病毒效应强、起效迅速、鲜见不良反应，但长期使用耐药率高。张耀等对拉米夫定治疗HBV相关性肝衰竭疗效的Meta分析显示：与常规内科治疗组比较，加用拉米夫定可以显著降低肝衰竭患者的病死率，改善患者的总胆红素和凝血酶原活动度水平。LVD在肝硬化失代偿患者中的治疗效果也从多项的临床研究中得以证实。如今在抗病毒优化时代，对于这种特殊人群，LVD和ADV的初始联合是否对这类人群的远期效果产生更多的益处，包括对病毒的持续抑制、肝功能的控制和稳定、疾病并发症的发生、远期的生存率和减少耐药等，已成为临床医生关注的一个方向。ADV对HBV野生型和LVD诱导病毒变异株均有明显的抑制作用，因此对由LVD耐药病毒株引起的肝衰竭较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。ADV由于与其它核苷类药物没有交叉耐药位点，临床上常被作为其他核苷类药物如LVD、ETV和LDT耐药导致肝功能衰竭的挽救治疗的首选药物之一。但鉴于ADV抗病毒活性较低、起效较慢，建议联合其他核苷类药物以发挥其作用。
　　ETV是现有核苷(酸)类似物中抗HBV作用最强的一种，不但对野毒株和基因突变株具有显著抑制作用，对LVD的耐药病毒株加大剂量仍然敏感。国内外多项研究显示：在内科综合治疗的基础上，加用ETV能快速、有效抑制HBV相关肝衰竭患者的病毒复制，减轻肝细胞炎症，阻断病情进展，提高生存率，降低病死率，且在研究中未发现恩替卡韦明显的不良反应，患者耐受性良好。目前ETV用于HBV相关肝功能衰竭的病例研究报道尚不多，但较多的临床实践证明ETV治疗此类人群，其有效性已初步得到证实，但远期疗效及安全性有待进一步评价。LDT是目前抗HBV药物中作用最强的药物之一，起效快，早期即可显著抑制HBV复制，使患者获得较高的HBeAg血清转换率。近期的研究发现LDT治疗乙肝肝硬化失代偿患者二年的观察发现LDT可以较好的控制病毒、改善肝功能，提高这些患者的生存率，而且其不良事件的发生率与LVD类同。同样也建议对HBV相关肝功能衰竭患者应用LDT治疗可以采用路线图管理。LDT用于治疗乙型重型肝炎的病例报道尚不多，在治疗乙型重型肝炎疗效得到初步证实之时，还发现部分病例出现肝功能波动、肌酸激酶(CK)升高等不良反应，故其远期安全性及有效性尚待进一步研究。
　　近年来，在临床使用核苷(酸)类似物抗病毒过程中不断出现导致肾功能损害及乳酸酸中毒等不良事件的报道，使得药物的安全性越发受到重视。因此，结合HBV相关肝功能衰竭患者病情发展快、病死率高的特点，临床上对此类特殊人群抗病毒治疗药物多选用抑制病毒作用强、显效快且安全性高的核苷(酸)类似物。
　　HBV相关肝功能衰竭的抗病毒治疗有效与否还与抗病毒治疗的时机密切有关。一般主张对HBeAg(+)、HBV DNA>105copies／mL或HBeAg(一)、HBV DNA>104copies／mL者，应尽早长期进行抗病毒治疗。由于肝功能衰竭时过强免疫反应致肝细胞大量坏死的同时，常伴有明显的病毒清除，或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低，所以目前对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，大部分学者提倡抗病毒治疗；对HBsAg(+)、PCR方法（最低检测下限为103copies／mL） HBV DNA检测不出患者，应尽量采用更敏感的HBV DNA检测方法，只要检测出HBV DNA， 即使HBV DNA水平很低，亦应考虑抗病毒治疗，并强调快速强效抑制病毒复制，同时预防耐药发生或及时处理耐药。此类患者应长期应用抗病毒治疗，长期有效地抑制病毒复制，可使部分患者病情稳定甚至逆转，免于进行肝移植。但需要指出，由于肝衰竭可以出现各种并发症，部分患者仍可能再抗病毒治疗得情况下因为并发症而死亡，因此应强调在严密监护下抗病毒治疗的同时仍应注重综合支持治疗、预防并发症的发生。对于应用抗病毒治疗仍然不能有效阻断病情进展者，需要进行肝移植，抗病毒治疗本身可以降低肝移植术后乙型肝炎的复发。
　　除了上述HBV导致的慢性重型肝炎或失代偿性肝硬化患者需要抗病毒外，欧洲和美国的指南还提出：大部分成年人急性乙型肝炎表现为自限性过程而不需要常规给予抗病毒治疗；但部分患者可出现急性或亚急性重症肝炎而危及生命，因此，对于有重症肝炎倾向的患者，应该给予抗病毒治疗，并建议出现HBsAg血清转换后继续治疗至少3个月，若只有HBeAg血清转换而未出现HBsAg消失，则需继续治疗至少6个月。
　　综上所述，足够的证据显示，及早应用核苷（酸）类似物治疗HBV相关肝衰竭是有效的，在短期内即可抑制HBV诱导的肝脏炎症和坏死；抗病毒治疗的指征可扩展至急性病程，病毒载量可以更具有弹性，疗程可能是无限期的（除非是急性感染）。但是，诸如乙型肝炎病毒相关的肝功能衰竭抗病毒治疗在综合治疗措施中所占的地位如何；核苷(酸)类似物治疗此类人群远期安全性等问题仍有赖于今后开展更多的大规模临床试验，以更好指导临床及科研工作。