北京大学第一医院 刘荫华 北京大学第三医院 姚宏伟

　　2006年，美国国立综合癌症网络(NCCN)在孙燕院士的倡导下引入中国，且每年进行内容更新。尽管我们与西方国家在人种特点、医疗体制等方面存在差异，但NCCN指南仍在我国临床肿瘤诊治过程中受到极大关注。2010年底，首次由卫生部公布的我国《结直肠癌诊治规范》也吸收了NCCN指南部分内容，作为重要参考和推荐。基于最新的循证医学证据，2011年NCCN结肠癌、直肠癌相关指南(v1、v2)已相继发布。下面就更新的热点问题谈谈个人看法，以期抛砖引玉。

　　2011版《指南》更新的主要内容

　　以最新发布的高级别循证医学依据及相关专家团队达成的广泛共识作为推荐基础，2011年NCCN结肠癌、直肠癌指南分别有14项和16项更新内容，涉及多学科诊断与评估、外科手术、辅助化放疗、晚期解救治疗、靶向药物治疗等方面。鉴于结肠与直肠的胚胎发育、解剖位置不同，同时结肠癌与直肠癌无论在发病机制还是诊治理念上都存在众多差异，NCCN指南始终将两者分别叙述，笔者也将变更内容分别归类(表1、2)。但由于迄今为止尚缺乏仅针对直肠癌化疗方案的临床试验，直肠癌化疗方案的推荐更多是参照结肠癌研究结果进行外推的，因此，《NCCN结肠癌临床实践指南》与《NCCN直肠癌临床实践指南》中的化疗方案及其更新几乎完全相同。谨提请同道注意。

　　2011年值得关注的几个热点问题

　　多学科评估仍是重点

　　全面评价患者整体状况及其局部肿瘤状态，组织包括结直肠外科、肝脏外科、医学影像科、肿瘤化放疗科、病理科、消化内科、普通内科等多学科专家，完成独立自主表明意见的协作评估模式，是结直肠癌达到个体化诊治的关键。而依靠刀法纯熟演绎精美手术或“浴血奋战”就可治疗肿瘤的外科医生形象则受到质疑，外科手术+辅助化放疗的传统思维模式和治疗模式也已是曾经的辉煌历史。

　　今天，结直肠癌已进入在循证医学指导下的“规范与指南”时代。但我们须重申的是，任何指南指导临床的前提是对患者全身及其局部情况的多学科评估，不加思考、附庸风雅地照搬指南是不科学的。指南推荐的诊治流程不应成为临床实践的羁绊和桎梏，临床实践应在合理掌握“循证”的基础上开展“个体化”医疗。基于2010年开始使用的美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期系统，结直肠癌分期更加细化，这是实施精准治疗的基础。2011版《NCCN结肠癌临床实践指南》、《NCCN直肠癌临床实践指南》依然强调合理应用CT、磁共振成像(MRI)、腔内超声等影像学手段以获得准确的TNM分期。这对直肠癌而言尤为重要。由于鉴别炎症与肿瘤的敏感度不足，以及尚无研究结果论证包括标准摄取值(SUV)等功能成像量化数值的意义，因此本年度指南仍不推荐将正电子发射体层摄影(PET)-CT作为常规检查及用于新辅助和解救治疗疗效评价的监测。

　　靶向治疗及相关转化性研究受到关注

　　成立于1964年的美国临床肿瘤学会(ASCO)是全球领先的肿瘤专业学术组织，而ASCO年会也被公认为全球最重要的肿瘤学术会议。自2005年始，ASCO推出年度进展报告，以表彰过去一年间最重要的癌症研究进展和成果，“只有那些能显著改变某种癌症现有治疗方式，或对患者治疗具有重要影响的研究才能入选”。截止2010年，入选ASCO年度重大研究进展的结直肠癌相关项目包括：①术后化疗可降低结直肠癌复发率(2005年)；②贝伐珠单抗(抗VEGF单克隆抗体)可改善结直肠癌患者生存(2005年)；③在FOLFIRI方案(5氟尿嘧啶+四氢叶酸+伊立替康)中加入西妥昔单抗(抗EGFR单克隆抗体)可改善结肠癌患者转归(2007年)；④西妥昔单抗可选择性用于KRAS基因野生型结肠癌治疗(2008年)；⑤结肠癌患者术后使用贝伐珠单抗辅助治疗不能预防复发(2009年)；⑥BRAF基因突变预示转移性结直肠癌患者预后不良(2009年)。

　　在上述6项重大研究进展中，5项与靶向治疗相关。因此，结直肠癌诊治实际已经步入了“分子分型”和“靶向治疗”时代，尤其是KRAS-BRAF基因检测占据了举足轻重的地位。2009年《NCCN结/直肠癌临床实践指南》更新推荐，对晚期结直肠癌患者应检测其KRAS基因状态，并把使用抗EGFR单克隆抗体治疗的指征严格限定为KRAS基因野生型患者。2010年《NCCN结直肠癌临床实践指南》则建议应对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因(V600E)突变情况，认为BRAF基因突变者似不能从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益。目前一些回顾性研究表明，无论BRAF(V600E)突变与否，在转移性结直肠癌的一线治疗中，抗EGFR单克隆抗体联合有效化疗似均能使患者获益。但对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者，尚无充分研究资料表明BRAF(V600E)突变者接受抗EGFR单克隆抗体治疗是无反应的。因此，由于缺少前瞻性研究的有力支持，2011版《NCCN结/直肠癌临床实践指南》仍建议检测KRAS-BRAF基因状态，但尚未提出对KRAS基因野生型而BRAF基因突变型患者禁用抗EGFR单克隆抗体的建议。

　　回顾近年来的KRAS-BRAF基因相关研究，尽管大部分已完成了从基础研究向临床应用的“华丽转身”，转化性研究也取得了令人瞩目的疗效，但正如程书钧院士曾阐述过的，肿瘤作为“分子网络病”，不同靶点及其传导通路仍存在诸多不明之处，临床医生有理由继续关注靶向治疗的研究进展。

　　外科治疗更加细化

　　关于外科治疗的原则，2011年《NCCN结/直肠癌临床实践指南》的更新点和关注点主要集中在以下几方面：①应合理运用微创技术；②对T1期直肠癌首次推荐经肛内镜微创手术；③对适应证明确的结肠癌推荐腹腔镜手术；④腹腔镜直肠癌手术仍仅限于临床研究；⑤对局部复发直肠癌及肝转移灶的治疗更为积极，外科手术的地位进一步提高。

　　直肠癌经肛门手术适应证明确，内镜微创技术首度被推荐2009年《NCCN直肠癌临床实践指南》推荐，直肠癌经肛门手术适应证为T1期及谨慎选择的T2期病例，但2010年《NCCN直肠癌临床实践指南》则将适应证严格限定为T1期，对于符合经肛切除适应证且能在直肠内充分显露的癌肿，本指南推荐术式由2010年“可考虑经肛微创手术”变更为2011年“可考虑经肛内镜微创手术(TEM)”。TEM高倍放大的清晰视野，切除及缝合过程的完全微创，以及能使直肠近端病灶被完整切除的优势，都是传统经肛开放手术所无法比拟的。笔者认为，更加微创的TEM技术受到推荐固然重要，但更为重要的是如何在术前使用影像学方法准确评判、筛选T1期直肠癌，甚至当术后病理分期诊断证实术前临床分期被低估时，如何采取进一步的治疗措施，这些同样是需要通过多学科协作模式来解决的问题。

　　腹腔镜结肠癌手术地位明确，直肠癌仍限于临床研究2011年《NCCN结/直肠癌临床实践指南》对腹腔镜辅助的结肠癌、直肠癌切除手术的推荐与既往版本完全相同。基于COST研究，2005年美国结直肠外科医师学会(ASCRS)与美国胃肠道及内镜外科医师学会(SAGES)发表的联合声明指出，对于可治愈的结肠癌，由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠切除术，可达到与开放手术相同的肿瘤相关生存率，COST研究也是2006年《NCCN结肠癌临床实践指南》首次确立腹腔镜结肠癌切除手术位最为重要的证据之为保证手术的规范化，时至2011年，NCCN对腹腔镜手术仍延续着苛刻的限制条件：手术应由熟练掌握腹腔镜技术的外科医生实施，术中全面探查腹腔，无严重影响手术的腹腔粘连、非局部晚期肿瘤、无肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔及肿瘤较小者可考虑术前标记。由于尚缺乏高级别肿瘤相关生存率方面的循证医学证据支持，2006~2011年《NCCN直肠癌临床实践指南》自始至终推荐腹腔镜直肠癌手术仅限于临床研究。作为国内开展腹腔镜直肠癌根治手术较早、技术较为成熟的地区，北京、上海、广州等大城市应发挥优势，在专业学术组织的协调下，开展相关多中心前瞻性随机对照研究，以期获得适合国人的循证医学依据。

　　局部复发直肠癌的治疗策略直肠癌规范化全直肠系膜切除(TME)手术的普及及新辅助治疗理念的引入，使得直肠癌术后局部复发率大幅度降低，由20世纪80～　90年代的20% ～50%降低到本世纪的5%～10%。但根治性手术后局部复发仍是大问题。尽管局部复发患者的预后不佳，但其总体预后得到逐渐改善，这在很大程度上得益于部分患者接受了再次根治性切除手术。2011年《NCCN直肠癌临床实践指南》对手术价值给予了充分肯定和积极推荐。指南建议，首先选择对病灶是否可切除进行评估。对于孤立的盆腔复发或吻合口复发，若患者既往未曾接受化放疗，则推荐先行5氟尿嘧啶(5-FU)持续输注化疗联合放疗；若评价病灶可切除，则选择手术治疗；若病灶是潜在可切除，则推荐治疗策略如下：①先行手术切除再行辅助化放疗；②先行术前化放疗再行手术治疗。笔者认为，对于局部复发直肠癌，更为积极的手术治疗固然重要，但更重要的是如何评价其可切除性。优化术前分期诊断，合理选择盆腔CT、MRI、经直肠腔内超声及PET-CT等影像学检查，是评价局部复发直肠癌可切除性不可或缺的部分，也是进一步改善局部复发患者预后的关键。

　　可切除的肝转移，手术治疗作为第一选择2011年《NCCN结直肠癌临床实践指南》在对于可切除肝转移癌的所有治疗策略的选择中，将“肝脏切除手术作为治疗方法之一”的位置由第5位调整至第1位。这并非是简单的位置调换，而应将其视为治疗理念的再次更新，是对外科手术切除在所有治疗方法中核心地位的宣示。指南重申，转移灶的大小、数目、分布等已不再是影响结直肠癌肝转移可切除性的关键因素。

　　结直肠癌肝转移的手术适应证如下：①保证足够的术后残余肝脏功能；②能使所有病灶切除达到R0切除。而结直肠癌肝转移的手术禁忌证为：①术后肝脏残余量不足；②不能获得R0切除；③尚有肝外不可切除的病灶。与局部复发直肠癌的诊治模式类似，多学科评价肝脏病灶的可切除性，依然是开展包括手术切除在内所有局部治疗方法的前提和基础。在众多基于循证医学证据的临床研究结果支持下，肝转移灶的R0手术切除已成为规范，其不可替代性日渐凸显。当然，目前对于某些经过谨慎选择的可切除肝脏转移病例，射频消融术、肝动脉介入栓塞治疗及适形外照射放疗等方法，也不应被排斥在外。

　　结肠癌手术示意图

　　规范病理检查及复发高危因素的判断以影像学检查为基础的术前临床分期诊断是科学制定结直肠癌初始治疗决策的关键，而以术后组织学检查为基础的病理分期诊断则成为评价疗效、完善辅助治疗甚至判断预后的依据。笔者上世纪90年代初期在日本留学期间，深刻感受到日本外科医生对肿瘤病理资料的高度重视。当年，作为规范的胃癌术式之一，D4清扫约花费4小时，对此国内外科医生都认同，但手术切除标本检查同样也要临床手术医生花费4小时、每周1次的病理读片会座无虚席就可能少有人关注了。由此，日式D2手术可检出100枚淋巴结也就不奇怪了。同样，2009年AJCC第7版TNM分期更新也非凭空臆造，而是源于美国国家癌症数据中心完整的病理资料。与先进国家相比，我国现在尚无统一的癌症数据库，这无疑是极大的缺憾。

　　2011年《NCCN结直肠癌临床实践指南》对结直肠癌标本病理检查报告内容方面的修订，被视为本版指南中最为重要的更新内容之一，这也使得结直肠癌病理学检查的规范化程度得到进一步提高。2010年指南对病理报告的内容要求包括肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度(T分期)、检出淋巴结数及阳性淋巴结数(N分期)、远近切缘及环周切缘的情况，并将环周切缘阳性定义为肿瘤距切缘＜1 mm或＜2 mm。而2011年指南除了将环周切缘阳性的定义明确为“肿瘤距环周切缘≤1 mm”外，还要求报告　内容新增“环周切缘、新辅助治疗反应评价、脉管浸润、神经周围浸润、淋巴结外的肿瘤沉积”等内容。2010年指南推荐的病理报告更多是对肿瘤“解剖学分期”进行描述和评判，而2011年则全面引入了预后和预测指标，作为术后判断肿瘤复发可能性大小及预测治疗手段效果的依据。例如环周切缘阳性、脉管浸润、神经周围浸润及淋巴结外的肿瘤沉积等都可被看作是高复发率、预后差的指标，这些指标同样也预示着术后须给予更为积极且全面的辅助治疗措施，新辅助治疗反应评价则可作为选择辅助治疗方案的重要参考。因此，不难看出，一份规范化的病理学报告在结直肠癌多学科诊治过程中起到了“承前启后”的核心作用，其既能评判此前的新辅助治疗及手术治疗的效果，又能指导此后的辅助治疗及靶向治疗，甚至能预测复发及预后的危险程度。

　　展望

　　进入21世纪以来，结直肠癌的诊治理念已发生了巨大变化，NCCN指南、RECIST标准、TNM分期相继得到更新。而新辅助治疗、靶向治疗的观念已得以普及，基因诊断、分子病理诊断也从实验室研究转化到临床实践，我们已从“经验医学”进入到“循证医学”时代。外科医生作为结直肠癌诊治的中坚，不仅需要追求手术技巧的精益求精，更要紧跟科学进展的步伐。

　　NCCN指南的推荐建议源自基于群体的高级别证据，是指导各分期阶段、不同病情特点结直肠癌诊断和治疗的航标，但任何指南与规范也不能指导客观个体，诸多医疗纠纷多数源于病情没有全面掌握或刻板地照搬指南。因此，在遵循群体“循证”基础上，合理指导个体“循因”的临床实践活动，才是对指南科学理解和应用的真谛所在。

本文转自：http://www.caca.org.cn/system/2011/07/13/010083075.shtml