前列腺癌的内分泌治疗已有60多年的历史。目前抗雄治疗的手段多样,临床应用不断扩大,但是内分泌治疗的实际意义(益处),在许多情况下尚未确定。

　　1941年,Huggins和Hodges发表了他们获得诺贝尔奖的有关雄激素去除对晚期前列腺癌的作用的研究,开创了前列腺癌内分泌治疗的先河。目前,抗雄治疗可通过去势(手术或药物)、雌激素、孕激素和非甾体类抗雄药物(雄激素受体阻断剂)等多种方法来实现,临床应用不断扩大。但在不少情况下,内分泌治疗的实际意义尚未确实。

　　另外前列腺癌内分泌治疗也存在如影响性欲、性功能、贫血、疲乏、潮红、肌肉萎缩、体重增加、男性乳房女性化、抑郁、认知障碍、腹泻、肝功能异常、骨质疏松、骨质疏松性骨折等副作用,显著影响患者的生活质量。本文对前列腺癌内分泌治疗的有关临床研究,从研究设计、生存率、疾病相关症状、生活质量等循证医学角度作一综述。

　　1、晚期前列腺癌的内分泌治疗

　　许多研究表明,对于症状性的转移性前列腺癌,雄激素去除是一种有效的姑息性治疗方法。治疗可减轻骨痛、减少尿路梗阻和出血、改善活动状态、降低血清PSA及酸性和碱性磷酸酶等。但对于无症状的转移性前列腺癌,激素治疗的最佳开始时间及对生存率的影响,尚存在争议。

　　1959年,美国退伍军人管理局泌尿外科研究合作组(VACURG)对III期(局部转移)和IV期(远处转移)的前列腺癌进行了研究。患者随机分为安慰剂组、手术去势+安慰剂组、5mgDES组和DES+手术去势组。安慰剂组在临床病变进展时要接受激素治疗。结果显示,治疗组比安慰剂组减缓疾病进展,但生存率没改善。DES组肿瘤死亡率下降,但心血管原因造成的死亡率比安慰剂组高。

　　另一项由561例III、IV期患者参加的研究,比较了0.2mg、1mg和5mgDES对前列腺癌的作用。结果表明,1mgDES组比安慰剂组和延迟治疗组对M1期患者可提高生存率,1mg DES组心血管死亡率较5mgDES显著降低。

　　英国医学理事会进行的研究评价了立即或延迟(出现症状)激素治疗对前列腺癌的影响,938人(T2-T4,M0或无症状的M1)随机分组。1997年的结果显示,早治疗组M0期生存率提高,M1期无改变;早治疗组并发症减少(病理骨折、骨外转移、尿路梗阻)。2000年的结果显示,早期治疗组与延迟治疗组M0生存率无差异。

　　此研究存在不足之处:原计划入选2000人,病例数少可能导致选择偏差;未系统使用骨扫描,可能存在分期错误;对照组11％患者在开始治疗前死亡,占两组间肿瘤特异死亡差别的50％。对于晚期前列腺癌,早期内分泌治疗可减少并发症,但对生存率改变不确切,激素治疗晚期前列腺癌的效果明显取决于治疗时病变程度。

　　2、放疗联合内分泌治疗

　　一些随机试验评价了激素治疗联合放疗(外照射)对前列腺癌的价值。1998年,Granfors等对39例盆腔淋巴结有转移的患者进行了研究。患者随机分为放疗组或睾丸切除+放疗组(去势后数周开始进行)。中位随访9.3年,联合治疗组总生存率高(62％vs39％,P=0.005)。此研究中放疗的确切价值无法评价,标本量也偏少。

　　1999年,Bolla等发表了他们的研究结果,415例患者,90％为T3、T4或淋巴结阳性,若T1-T2则Gleason积分8~10。随机分为放疗组或放疗+goserelin(3. 6mg/4周* 3年) +醋酸环丙孕酮(150mg/天*1月)。中位随访45个月后,联合治疗组总生存率(79％vs62％,P=0.001)和无转移生存率均比单一放疗组高。中位随访65个月结果显示,联合治疗组总生存率仍高(78％vs62％,P=0.001)。此研究存在问题:放疗是否必要?最适合的内分泌治疗时间?是否适合非晚期的患者?另外三个随机试验研究了不同的内分泌治疗时间联合放疗对前列腺癌治疗的价值。

　　Pilepich等对471例无远处转移的T2-T4(肿瘤>25cm3)患者进行研究。随机分为放疗组(65~72Gy)或放疗+放疗前后各2个月内分泌治疗(goserelin 3.6mg/4周+Flutamide 250mg/次,3次/天),中位随访6.7年。Pilepich等的另一项研究入选977例患者,T1-T2(N1)、cT3Nx或pT3(根治性前列腺切除术后),随机分组接受放疗(65~72Gy)或放疗+goserelin (放疗最后一周开始,3.6mg/4周,直至病变进展)。

　　中位随访5年,Hanks等的研究入选1554人,T2-T4,PSA<150ng/ml,患者均先接受放疗+4个月内分泌治疗(goserelin+Flutamide,放疗前2个月、放疗中2个月),然后再随机分为继用24个月goserelin组或不进一步治疗组。中位随访4.8年。

　　以上三项研究均显示,联合治疗组及不同的内分泌治疗时间比单纯放疗组短期效果有改善(无病生存率、无进展生存率、局部进展率、生化复发率等),但对生存率无明显改善,对并发症及生活质量亦未作评价。后2组研究发现对Gleason积分8~10的患者联合治疗组生存率有提高。

　　3、根治性前列腺切除术前新辅助激素治疗

　　由于临床分期往往比病理分期偏低,许多非局限性病变的患者接受了根治性前列腺切除手术。因此术后复发率较高,不少研究希望术前激素治疗能改善预后。

　　7项前瞻性的随机试验比较了根治性前列腺切除与雄激素去除6~12周后+根治性前列腺切除对前列腺癌疗效的影响[11~14]。每一研究均显示,新辅助治疗可显著降低切缘阳性率,减少前列腺体积,降低PSA。但术后3~5年,患者总生存率、精囊或淋巴结浸润、无生化复发生存率新辅助治疗组与对照组无差异,对此可能的原因:新辅助治疗时间不充分,随访时间较短,激素治疗后肿瘤分辨困难等。Gleave等的研究显示:8个月的新辅助治疗可使前列腺体积降至最小。目前尚未有长期新辅助治疗的研究结果。

　　4、根治性前列腺切除后的辅助激素治疗

　　VACURG的一项小型研究,评价了根治性前列腺切除后激素治疗的作用。患者为I、II期病变,随机分为根治性前列腺切除组或根治性前列腺切除+DES组(5mg/天)。结果表明:接受DES治疗的死亡率高(由于过多的心血管原因死亡)。

　　1999年,Messing等[16]报道了对98例根治性前列腺切除后淋巴结阳性的患者的研究结果。患者随机分为观察、延迟治疗组或立即手术或药物去势组。随访7.1年,术后立即内分泌治疗组前列腺癌死亡率下降,总生存率提高。尽管此研究结果被广泛引用作为对淋巴结阳性的患者术后早期内分泌治疗的证据,此研究亦存在不少问题:超过50％的Gleason积分8~10的在观察组(21％vs41％);与其他类似研究结果有差异,Mayo的临床研究表明,随访15年时,只有二倍体肿瘤生存率提高(仅占14/790);总生存率低,5年肿瘤特异生存率78％,Mayo的结果为91％;治疗组存在长期的副作用等。

　　2001年,Wirth等发表了“早期前列腺癌研究(EPCP)”的初步结果,共8113例局限性的或局部晚期的患者入选。患者接受了根治性前列腺切除、放疗或观察等待中的一种治疗后,随机分为接受安慰剂组或bicalutamide(150mg/天)组。结果表明,治疗组转移发生率显著降低,但对生存率的影响尚未有结果。只有待研究结果完成时,才能提供辅助内分泌治疗对这些患者的价值的重要信息。

　　5、近距离放射治疗联合内分泌治疗

　　到目前为止,尚无随机研究评价近距离放射联合激素治疗前列腺癌有关生存率及复发的报告。在2个非随机的回顾性研究中,D’Amico等用I125种子,Potter等用Pa103种子,联合激素治疗均未发现患者生存率有改善。

　　6、单一雄激素去除治疗早期前列腺癌

　　Byar等于1972年发表了对早期前列腺癌内分泌治疗的研究。148例患者,I期病变,随机分组:安慰剂、DES(5mg/天)、睾丸切除+安慰剂、睾丸切除+DES(5mg/天)。结果显示,DES治疗组死亡率比安慰剂组高,原因为心血管疾病死亡率高。至今,尚无其他随机研究报告雄激素去除治疗早期前列腺癌。

　　对于早期(局限性)前列腺癌,特别是不适合局部治疗的患者,临床上激素治疗常被采用。虽然治疗能降低PSA水平,也可能会延缓肿瘤转移,但对生存率的影响尚无明确结论。对于此类患者,在权衡内分泌治疗的风险/效率关系后,由其自行决定是否采取激素治疗。

　　7、局部治疗后PSA上升的早期抗雄治疗

　　早期前列腺癌经局部治疗(根治性前列腺切除或放疗)后,有相当数量的患者PSA逐渐升高,患者及家属对此十分焦虑。Pound等[18]发现根治性前列腺切除术后PSA上升,中位时间8年后,只有约1/3的患者发生转移;一旦转移发生后,中位生存期5年。放疗后PSA上升与患者生存率之间无相关性。因此,虽然早期抗雄激素治疗,几乎所有患者PSA均能下降,但对生存期的影响尚不清楚。

　　治疗也许是不必要的,长期内分泌治疗也有相当的副作用。目前,对于此类患者选择抗雄治疗需要个体化,影响治疗决定的因素包括:生化复发的时间、PSA上升的速率、PSA倍增时间、肿瘤分级、患者年龄、身体状况、与治疗相关的副作用对生活质量的影响等。

　　8、小结

　　内分泌治疗前列腺癌已有60多年的历史,但临床许多情况下应用,尚缺少高质量的随机研究证实其作用与价值。到目前,建议在下列情况下使用抗雄激素治疗(可提高生存率或肿瘤特异生存率,减少肿瘤相关并发症):

　　①淋巴结阳性的行外照射放疗或根治性前列腺切除术后,持续内分泌治疗;

　　②局部浸润(T3)或高级别(分化差的)局限性(T2)患者,行外照射放疗后,3年内分泌治疗;

　　③转移性(M1)病变。在多数情形下,没有明确证据表明常规应用内分泌治疗有益。临床上在使用抗雄治疗时,要权衡效益与副作用及费用问题。