磷酸雌二醇氮芥（EMP）在20世纪70年代引入前列腺癌的治疗。由于该药的副作用，如胃肠道反应，水钠潴留、骨髓抑制、神经毒性，心血管副作用，肝功损害，性功能障碍等限制了该药的广泛应用。但近年来，由于发现它能有效降低雄激素阻断治疗（ADT）后前列腺癌患者的PSA值并提高患者生存率，该药的临床应用研究又再次得到重视。低剂量EMP在治疗前列腺癌中的应用也有报道。本研究采用回顾性分析比较应用不同剂量EMP时患者的胃肠道反应及肝功能损害情况及其对生存时间的影响，以探讨有效应用EMP的剂量。

　　1、对象与方法：

　　（1）、对象 ：所有病例均经前列腺活检穿刺病理证实为前列腺癌的患者，按Whitmore-Jewett临床分期超过C期（C期47例，D期38例），经药物或手术去势治疗后口服EMP 1月以上，共85例。服用EMP时间为43天至5年不等，平均为643.4天，中位服药时间。由于近期小剂量EMP治疗才应用于临床，因此患者最长随访时间为3年。随访时间约每月一次。按EMP 剂量分为两组，280mg，2次/d的患者41例（C期22例，D期19例），年龄58～84岁，平均76.3岁；剂量为140mg，2次/d的患者44例（C期25例，D期21例），年龄54～86岁，平均76.5岁。

　　（2）、观察指标： 因服药出现恶心，呕吐，腹痛等症状者列为EMP胃肠道反应；按胃肠道反应的有无轻重，分为以下四个指标进行观察：无反应：无恶心呕吐；轻度反应：出现轻微的恶心呕吐或间歇短暂的腹痛，能坚持用药；中度反应：有明显的腹痛或恶心呕吐，呕吐次数<3次，但仍能坚持用药；重度反应：腹痛严重，呕吐频繁，不能坚持用药。出现谷丙转氨酶（ALT）升高者列为EMP肝功损害。分为轻度损害（ALT 41～100U/L）、中重度损害（ALT>100U/L）。

　　（3）、统计学方法： 利用统计软件spss10.0对数据进行分析，EMP剂量对消化道副作用的影响采用χ2检验。对两组生存时间分析采用Kaplan-Meier生存分析。

　　2、结果：

　　小剂量组服药中位时间为421天，中位年龄为75岁，随访时间最长为900天，随访期间死亡4例，服药一年内死亡2例，二年内死亡共4例，服药1年累积生存率为94.3％，2年累积生存率为81.5％，由于随访时间最长小于三年，无法计算三年累积生存率，中位生存时间无法估计，结果应为>900天，从累积函数曲线看，曲线与生存率等于0.5的横线不相交。大剂量组服药中位时间为843天，中位年龄为76岁，随访时间最长为5年，随访期间死亡11例，服药第一年内死亡3例，第二年内死亡共6例，第三年内死亡共8例。服药1年累积生存率为91.7％，2年累积生存率为82.0％，3年累积生存率为73.3％。中位生存时间为1606天。不同EMP剂量时药物副作用情况见表1，大剂量EMP时肝功能损害的发生率显著高于低剂量（P<0.01），△胃肠道反应两组间无显著性差异（P>0.05）。两组生存曲线见图1，两组间累积总生存率相比无显著性差异（P>0.1）。

　　3、讨论：

　　EMP具有激素和细胞毒性双重药理作用。细胞毒性作用是由EMP的代谢产物，Estramustine及其异构体Estromustine产生，它们可以选择性地被前列腺癌细胞吸收并解聚构成细胞骨架的微管及微丝，并与微管相关蛋白结合，抑制P糖蛋白的作用，从而发挥抗有丝分裂的作用，抑制肿瘤细胞分裂。另一方面雌二醇氮芥水解后产生雌二醇和雌酮，抑制垂体-性腺轴，导致血浆睾酮水平的降低直至去势水平。最近的研究发现EMP还可通过改变某些基因的表达而控制细胞存活及其生物学行为，从而达到抑制前列腺癌细胞增殖及转移的作用，甚至有作者提出EMP作为治疗前列腺癌的一线用药。但由于其副作用较多，限制了其在治疗前列腺癌中的应用。

　　我们在选择不同EMP口服剂量时参照了以前的研究结果， Kitamura评估低剂量140mg，2次/d时EMP在D期前列腺癌患者中治疗的效果，发现前列腺特异抗原（PSA）的平均水平在用药后50天内降至正常水平，血清睾酮、黄体生成素及卵泡刺激素水平在20天内降至极低水平。而雌激素水平在10天内很快提高到较高水平，除部分患者出现一过性肝酶升高外，未发现其它明显副作用。我们据此采用了280mg，2次/d和140mg，2次/d剂量作为标准，统计结果显示，肝功能损害的发生可以通过降低服药剂量而显著降低。但胃肠道反应则并未随EMP剂量的下降而出现显著变化；两者生存曲线比较，差异不显著，提示小剂量下，并不影响EMP治疗的效果。当然，我们的结果只能说明在剂量从560mg/d降至280mg/d情况下出现的临床表现，在更低的剂量下，EMP胃肠道反应的变化及生存时间变化如何尚无明确的结论。从我们的统计结果看，肝功损害主要表现为一过性的GPT升高及轻度黄疸，多数患者无须停药，症状可自行消失。少部分肝功损害及严重胃肠道反应的患者被迫中止用药。本组患者中共有3例患者因严重消化系统副作用被迫中止用药。其中中重度肝功损害3例，严重胃肠道反应1例。

　　EMP引起的消化系统副反应的确切机制尚不明确。EMP在进入人体后迅速降解，目前无法测定其血药浓度，但如果能测定其主要活性代谢产物Estramustine及Estromustine的血药浓度与口服剂量的相关性，也许能寻找到安全性与有效性更为平衡的剂量。

　　研究发现EMP的可与钙离子结合而形成非溶性的磷酸钙盐从而严重损害EMP的吸收，因此高钙饮食可影响药物吸收及作用。因此在患者服用EMP期间应限制钙摄入量，从而提高EMP的有效吸收。经此途径可以在保证疗效的情况下进一步降低EMP的用量。交替或联合使用EMP及其它抗前列腺癌药物也是可能的选择方案之一。在降低EMP副作用的同时，由于药物作用机制的不同，可能减少癌细胞对药物的耐受。Suzuki分析了EMP代谢相关的酶的基因的单核苷酸多型性（SNP）基因型与EMP副作用的相关性，探讨根据SNP基因型选择患者应用EMP从而减少其副作用的可能性。我们认为该个性化用药方案也是将来EMP合理用药的较好的选择之一。

　　总之，我们认为采用EMP 280mg/d，可以有效保证患者的治疗效果，并部分降低药物的副作用，节省患者的治疗费用，因此值得临床推荐使用。