丙型肝炎是一种常见的传染病性疾病,我国一般人群HCV感染率为3. 2% ,估计约4000万例感染者。丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染容易导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),由于目前尚无疫苗预防,因此具有潜在的巨较大威胁。慢性丙肝治疗的目的是根除或长期抑制病毒复制, 减轻肝内炎症和纤维化, 最终阻抑肝硬化、肝癌和肝衰竭。尽管已有我国首部丙型肝炎防止指南作为指导,但对于中西医结合治疗慢性丙型肝炎的研究方兴未艾。
一、西药治疗慢性丙型肝炎的现状
干扰素(IFN) a 是当前公认的抗HCV的有效药物,也是治疗慢性肝病的主要药物。包括普通IFN -α、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素a(PEG- IFN -α)。后者是在IFN -α 分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFN α 注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9 mg相当于普通IFN α 3 MU。其治疗效果的预测包括治疗前后血清HCVRNA量、HCV基因分型、肝组织学、早期治疗反应等。对于初次治疗未应答或停药后复发的患者, 可使用同一种或不同种干扰素再治疗, 剂量和疗程可与初次治疗相同,或更高更长。再治疗的疗效与初次治疗期间应答类型有关。
利巴韦林是广谱抗病毒药。体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用。药物进入被病毒感染的细胞后,迅速磷酸化,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂,抑制肌苷单磷酸脱氢酶,从而引起细胞内鸟苷三磷酶的减少,损害病毒RNA和蛋白合成,使病毒的复制与传播受抑.对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用。利巴韦林的抗病毒机制研究表明属免疫调节作用,推测系通过对T 细胞介导的细胞毒性刺激作用,调节免疫应答。利巴韦林单一治疗不具有抗HCV 作用, 只有IFN-α与利巴韦林联合应用才显现出较大的抗病毒作用,且为当前CHC治疗的一大进展。
PEG- IFN α与利巴韦林联合应用是最有效的抗病毒治疗组合,而普通IFN α 或复合IFN与利巴韦林联合疗法,亦优于单用IFN α。国外最新临床试验结果显示,PEG-IFN α-2a (180μg) 或PEG-IFN α-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似,持续病毒学应答(SVR)率可达54%~56%;普通IFN α(3 MU)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低,为44%~47%;单用PEG- IFN α-2a或普通IFN α 治疗48周的SVR率分别仅为25%~39%和12%~19%。我国的临床试验结果表明,PEG-IFN α-2a (180μg) 24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%,其中基因1型患者为5.4%,非1型患者为66.7%。有意大利报告病毒唑1000- 1200mg/d , 加干扰素3MU , 每周3 次, 治疗24 周, 生化和病毒的终点反应率(ETR) 为76% 和90% ,持续反应率为( SR )为43% 和45%。单用干扰素治疗, 生化和病毒的ETR 为37% 和42% , SR 为11% 和6%。
二、中医药治疗慢性丙型肝炎的现状
2.1 病因病机的研究
中医学无丙肝的病名记载,但根据证侯表现可归于 “疫毒”、“胁痛”、“黄疸”、“瘕积”、“虚损”等病证的范畴。中医认为HCV感染多是由湿热疫毒之邪所致,湿热疫毒贯穿于疾病的自始至终。车念聪总结了近年来慢性丙型肝炎的中医病因病机研究,概括为三种学说:(1)湿热疫毒说;(2)阴邪湿毒说;(3)邪气伏藏说。湿热疫毒说认为致病因子乃湿热疫毒,留滞血脉,聚于肝体,导致肝郁,进而脾虚或肝肾阴虚,最终导致气滞血。也有学者认为,本病系疫毒之邪直袭血中,湿热留滞,气郁不行而为癖。故毒、淤是疾病发生的主要原因。钱英等认为:湿热疫毒是发病之始因,肝血瘀滞是病变之核心,正气亏虚是疾病缠绵难愈的关键。病位在肝、脾、肾为主,病变过程中具有气滞、湿阻、血瘀、致虚早等病机特点,有“血热毒邪内蕴之实,肝肾阴液亏耗之虚”之说。
2 .2辩证论治
虽然目前我国还没有制定出丙型肝炎的中医分型标准,但不少学者通过临床观察研究丙肝临床症候学,为建立丙肝辨证分型标准提供客观依据。陈立华认为丙肝患者肾气虚、肾阳虚证较肾阴虚证多见;车念聪报道,肝郁脾虚型较多见;李晓良等认为以肝胆湿热、肝郁脾虚、气滞血癖型多见。治疗上,金实等采用清热解毒、清肝凉血法;邪盛正伤,邪毒始终难以祛除,治疗要扶正托毒,使邪去正安;且丙肝患者多湿毒阻络,治疗亦应重视化瘀和络。陈立华提出了活血解毒,疏肝化痰,补益肝肾的治疗方法。选用动而不守之药,以活血通络为主,解毒药也选用具有解毒与活血通络双重作用者;疏肝理气的药物与活血化瘀解毒药合理配伍使用,可防止药性阴凝粘滞而加重病情;适时补益肝肾,病情愈短愈重者,补益肝肾之品愈宜多用。陈建杰等认为必须重视人体肾气,并提出了活血解毒、疏肝化痰、补益肝肾的治疗方法。齐京等提出用益气活血化痰解毒法治疗本病。伍春铭[等认为丙型肝炎患者多有“血热毒邪内蕴之实,肝肾气阴亏耗之虚”的虚实夹杂之候,故应根据不同的证型,选用不同的方药同时加大剂量的清热解毒、活血化癖、补益肾阳的组方,使毒邪内清外透,正气祛邪外出。汪承柏认为慢性丙肝轻型,以益气养阴疏肝为治,选用黄芪、当归、丹参、枸杞、生地、麦冬、沙参、瓜蒌、甘草等;慢性丙肝重型,用丹参、赤芍、丹皮、当归、生山楂、川芎、瓜蒌、葛根、徐长卿、郁金等药;肝硬化则宜加用龟板、鳖甲、穿山甲、三七粉、水牛角等软坚散结之品。田乐华等认为:正气既不能灭邪于内又不能祛邪于外,郁蕴于营血,损伤肝体,致气机不畅,邪毒久郁血分,导致痕阻于络,肝络久癖,,治疗先解营分之邪,使邪毒从营血分转气分,再用调气和血利湿方药,在气分化解。
2.3 专方专药
上海中医药大学肝病研究所研究开发的扶正化瘀胶囊,其药理试验显示可抑制四氯化碳加高脂饲料致大鼠肝纤维化的程度,抑制四氯化碳和D-半乳糖胺致大鼠血清丙氨酸氨基转换酶的升高,目前已广泛应用于抗肝纤维化的临床,并有望在国内外就丙型肝炎进行相关的临床验证。洪宁等用丙肝Ⅰ号(黄芪、女贞子、何首乌、桑寄生、丹参、赤芍、板蓝根、白花蛇舌草等)治疗慢性丙型肝炎,以上治疗以清热解毒, 活血化瘀为主, 既可清热解毒, 活血化瘀, 又能益肾健脾, 调节免疫。研究表明, 丙肝Ⅰ号改善慢性丙型肝炎患者的临床症状优于对照组(α-2干扰素组), 有显著降低患者ALT和AST 作用, 并可抑制病毒的复制, 具有较好的远期病毒学应答, 与α-2干扰素疗效相似。冈部和彦用小柴胡汤提取剂治疗57例慢性丙型肝炎患者。结果患者的AST, ALT, r - GT,TTT, ZTT均显著降低,血清白蛋白显著升高。牛桂玲等用益肝饮,药用党参、白术、丹参、郁金、苦味叶下珠、虎杖、枳壳、陈皮、甘草等治疗慢性丙型肝炎,并以干扰素α - 2b联合利巴韦林为对照组,结果显示益肝饮对慢性丙型肝炎的保肝,降酶,抗纤维化作用较好,抗病毒效果与干扰素组有较大差距。张绍辉等采用三草参汤(白花蛇舌草30g,鸡骨草35g,虎杖、太子参、丹参各20g,黄茂25g,苦参、获荃、生地、赤芍各15g,柴胡、构祀子、五味子各log,甘草5g)治疗丙型肝炎可减轻肝细胞变性坏死,促进肝细胞再生,使ALT活力显著下降,抑制肝组织纤维增生功能,提高细胞和体液免疫功能。黄朝阳采用自拟丙肝康方(西洋参、五味子、黄蔑、山豆根、生该仁、虎杖等)治疗本病32例。结果提示:本方具有改善肝功能,增强病体抗病能力,诱发机体产生干扰素抑制或清除HCV的作用。侯宪聚等用丙肝康颗粒(中国中医科学院针灸医院院内制剂)治疗慢性丙型肝炎226例,临床观察表明,丙肝康颗粒促使丙肝病毒指标转阴,HCV一RNA阴转率为5726%,与对照组相比,HCv一RNA的阴转率明显较高p<0.05);(2) 恢复肝功能的作用,其主要指标ALT洁ST、CCT、B止等治疗前后间均有显著改善;(3)对患者的主要症状如口干口苦、食少纳差、恶心厌油、急躁抑郁、身目发黄治疗的有效率在卯%以上,与对照组比较,口干口苦的疗效最为显著(p<0.05);对胁肋隐痛、腹部胀满、烦躁抑郁三项的有效率在67名2%一89.41)%之间,与对照组比较,疗效显著(P<0.05)。另外对舌苔厚腻、黄腻有明显的改善作用,对肝脾肿大、肝区叩痛、蜘蛛痣、肝掌、舌暗、舌边红、脉滑或弦数均有一定的治疗作用。苏保亮等观察复方丹蔑颗粒剂和甘利欣胶囊对慢性丙肝的疗效,结果丙肝患者的肝功能复常率均有较好的疗效,但在抗纤维化疗效方面复方丹蔑颗粒剂明显优于甘利欣胶囊,显示了复方丹蔑颗粒剂治疗肝纤维化的独特疗效。亦证实复方丹蔑颗粒是对于肝纤维化具有显著的阻断和逆转作用。王桂霞等用苦参素治疗慢性丙肝肝纤维化苦参素治疗2 个月,患者肝功能较治疗前明显改善;苦参素抗纤维化的机制为抑制纤维细胞的活化与胶原合成,增加胶原酶的活性,促进胶原降解和肝细胞再生,抑制单核2巨噬细胞、枯否氏细胞分泌细胞因子,抑制肝星状细胞的活化、增殖,从而阻断或逆转肝纤维化。
三、中西药联用治疗
王建生等用双环醇片联合苦参素治疗慢性丙肝观察显示两者均有较强的抗炎和抗肝纤维化作用,但抗病毒作用较弱,尤其对丙肝病毒作用很差。郭琳娜等用复方苦参注射液联合干扰素治疗慢性丙肝,证明该药与干扰素合用时对慢性丙型肝炎具有良好的治疗作用,其疗效要优于单用干扰素组,两者合用有协同作用。尤其对肝区疼痛、肝纤维化的改善较为明显。并且随着物使用时间的延长,症状体征有进一步改善的趋势。刘文斗等应用愈肝胶囊(含赓香、人工牛黄、水蛙、炎患者(HA)紫河车等)联合+-2b干扰素治疗慢性丙型肝3个月后肝功能指标明显改善,以透明质酸的改善最为显著,对患者纳差、乏力、胁痛等临床症状改善较为明显,HCV - RNA腹 胀、阴转率为59. 65%o。张博等运用加味逍遥散联合rIFNa lb治疗慢性丙型肝炎,证明能减轻rIFNa lb的副作用,改善临床症状,提高HCV阴转率,增强其远期疗效。郭华等证实汉方药小柴胡汤可减轻干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者的副作用,合用小柴胡汤还可以减轻患者的心理负担。陆家武用中药结合干扰素治疗32例慢性丙型肝炎患者,对照组用干扰素。中药采用辨证论治,分肝郁脾虚型(用柴胡15g,获荃12g,生白术、党参、杭白芍各log,炒积壳、焦山桅、郁金各6g,甘草5g)、热毒内蕴型(用紫草、虎杖、连翘各12g,元参、山桅各12g,生地、丹皮、赤芍各log,郁金6g,甘草5g)、肝郁血癖型(用柴胡、川芍各12g,红花、茜草各9g,赤芍log,香附6g,甘草5g)、脾肾阳虚型(用炒党参、大熟地各15g,紫河车30g,构祀子、鹿角片、冤丝子各log,杜仲、牛膝各12g,炙甘草5g),结果治疗组显效率、有效率、总有效率均较对照组高。邓铁涛教授研制的中药制剂肝舒胶囊(太子参、获荃、白术、川草薛、褚实子、丹参、珍珠草、白芍、白花蛇舌草等)联合干扰素治疗慢性丙型肝炎,结果表明,中药制剂肝舒胶囊可提高干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效,且有助于减少复发。王丽等将中药制剂苦参素与干扰素联合应用治疗丙型肝炎,结果提示:具有抗病毒、免疫调控的双重作用,明显提高抗病毒疗效;丙肝病毒复制指标阴转后的反跳率较单独运干扰素的反跳率低,有利于病情的稳定;两者联合应用减少了干扰素致粒细胞下降的不良反应,利于干扰素的长程应用。张如坤等研究亦证实联合用药在改善自觉症状、降酶、清除病毒等方面具有互补和协同作用,从而提高了干扰素的治疗效果。
由于慢性丙型肝炎患者肝纤维化的进展与感染HCV的年龄和病程相关,感染年龄越大,纤维化进展速度越快;随着HCV感染的时间增加,纤维化进展的速度明显加快,故治疗慢性丙型肝炎时还应注重抗肝纤维化的治疗。
迄今为止,慢性丙型肝炎的预防和治疗都是不能令人满意的,因此在未来的研究中,无论西医还是中医,都任重而道远。
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