临床工作中经常遇到慢性丙型肝炎合并脂肪肝的情况，广大患者朋友对此问题非常关注，无非是担心脂肪肝的出现是否会加重病情并影响抗病毒治疗的疗效；也有患者对慢丙肝合并脂肪肝的原因提出疑问，究竟是患者自身的因素还是丙型肝炎本身的特点?下面我们就这一大家共同关心的问题做一下简单的探讨。
　　一、慢性丙型肝炎（CHC）患者合并肝脏脂肪变的病因和发病机制
　　研究显示CHC患者中肝脂肪变的发生率约为普通人群的2.5倍，大约50％的患者存在肝细胞脂肪变性，病毒和宿主（病人本身）均与其发生发展有关。
　　首先，病人本身的代谢因素可以导致肝脏的脂肪变的发生，引起肝脂肪变的病因很多。临床上常见的有药物、大量饮酒、肥胖以及糖尿病等。与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关的危险因素如胰岛素抵抗（IR）及其相关综合征等可能也参与了CHC患者肝脂肪变的发生发展。对CHC患者肝活检标本的研究发现，约有5％～10％患者合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
　　NAFLD肝脂肪变形成机制，目前认为与IR及继发的高胰岛素血症有关。IR导致机体对激素敏感性脂肪酶抑制作用减弱，脂肪组织大量动员，再加之肥胖（尤其是腹型肥胖）堆积的脂肪也会使脂解增加，故血中游离脂肪酸（FFA）浓度迅速升高，导致肝脏摄取FFA也随之增加。
　　另外，病毒本身的因素可能在CHC患者肝细胞脂肪变性的形成中起了很大作用， HCV基因3a型感染者脂肪变性发生率明显高于其它型的原因尚不明确，在HCV基因3a型或其它未知型感染者，有研究显示肝细胞脂肪变性的程度与其病毒复制水平或血清HCV-RNA水平相关，均提示HCV直接参与了肝脂肪变的形成。最近一项抗病毒临床研究发现，HCV基因3a型感染者随着病毒的清除，其脂肪变性程度减轻；而随着病毒的再次感染，脂肪变性也再次出现。
　　HCV直接促进肝细胞脂肪变性的发生和发展的机制还不甚明确。目前认为HCV核心蛋白可能与之有关。在表达核心蛋白的转基因鼠模型及转染细胞中均发现进展性肝脂肪变的存在。核心蛋白可能通过以下机制发挥作用：（1）核心蛋白能改变线粒体膜的脂质双层结构，从而破坏脂质的β氧化、导致脂质蓄积。（2）核心蛋白作用于微粒体的甘油三酯转运蛋白（MTP），使其活性下降，阻碍肝脏apoB分泌及VLDL装配，致肝细胞脂肪变性。有临床研究发现在明显脂肪变性的CHC患者，血中apoB含量极低。在MTP基因突变所致的高R脂蛋白血症时，可出现与此一致的肝细胞脂肪变性。微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）是一种限速酶，在极低密度脂蛋白（VLDL）的组装和分泌过程中具有重要作用，它的失活可能直接造成非分泌型甘油三酯的沉积，从而导致脂肪化。MTP以一种异源二聚体的形式存在于内质网上，由一个97kDa的亚单元和一个58kDa的亚单元蛋白质二硫键异构酶（PDI）组成，PDI是一种内质网伴侣蛋白，参与MTP向内质网腔内的易位和MTP的折叠。在体外，MTI可将脂质从提供脂滴的不同位置运送至受体位点，在体内MTP对载脂蛋白B（ApoB）运送至内质网及在脂质的定位有重要作用，阻止ApoB的降解，ApoB是肝脏合成和分泌富含甘油三酯（TG）的VLDL所必需的载脂蛋白，也是VLDL的结构蛋白，参与VLDL的合成、装配和分泌。通过这种方式，前体颗粒形成，并通过大量TG的加人形成VLDL。（3）核心蛋白通过其C-末端与apoA II直接结合，从而影响脂代谢。有研究发现，HCV合并脂肪肝的患者中90.4％可检测到核心蛋白质，而无脂肪肝者36.4％可检测到核心蛋白质，因此病毒核心蛋白的确是丙肝患者脂肪肝发病增加的独立因素。
　　二、CHC合并肝脂肪变后对病情的发展和抗病毒治疗的疗效有何影响
　　（一）肝脂肪变加重CHC患者的肝纤维化：肝活检研究发现，CHC患者肝细胞脂肪变性的程度与肝纤维化的严重程度相关，且严重的肝脂肪变（3～4级）还与肝脏纤维化进展速率的增加有关。CHC患者肝脂肪变或肝脂肪变的加重与纤维化进展相关的机制，目前认为可能与NAFLD患者肝纤维化机制相类似。最近有研究显示，NASH患者窦状隙纤维化及气球样变性在CHC患者中的发生率分别为16％和19％，而且纤维化的严重度与年龄和2型糖尿病的存在相关。Clouston等研究也证实CHC患者纤维化与NAFLD形成的纤维化相类似。近来认为肝脂肪变作为初次打击的结果，往往需要二次打击才能致肝脏的炎症和纤维化发生。尽管NAFLD患者肝脂肪变程度更严重，然而CHC患者的肝纤维化率往往更高，提示CHC患者除了肝细胞脂肪变与其发生有关外，可能还存在其它的因素或“额外的”二次打击。机体的免疫炎症反应可能也参与肝纤维化的发生。在此过程中产生的自由基、促炎因子及促纤维化因子等与肝纤维化的发生有关。研究显示窦状隙纤维化程度与门静脉及小叶内炎症的严重度相关，而且发生脂肪变性的肝细胞对炎症等损伤更为敏感。离体或在体外研究还发现，HCV核心蛋白可通过破坏线粒体电子传递过程直接诱发氧应激，参与纤维化的形成。
　　（二）肝脂肪变致持续病毒学应答（SVR）下降：有不少研究发现存在脂肪变的非基因3型CHC患者，在给予标准抗病毒治疗后其SVR较低。有关肝脂肪变致SVR降低的机制可能与免疫系统功能改变、肝脏对IFN反应性改变及生物利用度的下降和肝纤维化发生等因素有关。
　　1、免疫系统功能的改变：伴有IR或BMI(身体质量指数,英文为Body Mass Index，简称BMI，是用体重公斤数除以身高米数平方得出的数字，是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准)较高的CHC患者可能部分通过这一机制致SVR降低。这可能与IR或肥胖导致免疫功能下降有关，此过程可能是通过瘦素介导的。干扰素（IFN）通过上调体内的Thl细胞活性启动机体免疫应答过程来达到清除HCV的目的。瘦素具有调节T细胞活性并促使其向Thl转化的功能。然而在IR或BMI较高患者，往往存在瘦素抵抗，因而出现细胞免疫功能紊乱，导致SVR降低。在那些对治疗无应答的患者往往存在T细胞功能以及Thl/Th2比率异常。
　　2、肝脏对IFN反应性下降：大量脂肪沉积于肝细胞可引起肝脏功能紊乱，破坏肝脏正常结构并使药物与含病毒肝细胞膜的接触面积减少，从而导致肝脏对药物的有效反应下降。最近的一项研究发现，合并严重脂肪变性的CHC患者在给予标准IFN后，血清中标志IFN内在活性的2'-5'-寡核昔酸合成酶水平下降。
　　3、生物利用度下降：当剂量固定时，肥胖患者的药物分布范围广但有效血浓度下降，因此必将影响SVR。目前临床上常用的聚乙二醇化干扰素分子体积较大，皮下注射后首先进人淋巴系统，然后才汇入血液循环，而在肥胖CHC患者往往存在淋巴引流异常，故使药物的生物利用度下降，SVR降低。
　　4、纤维化：肝脂肪变与纤维化密切相关，而纤维化又是SVR的独立预测因子。其机制一般认为是在进展至肝硬化的漫长病程中，许多抵抗IFN作用的因素累积，可能有助于解释纤维化患者对IFN治疗的低反应状。态。
　　综上所述， CHC患者肝脂肪变高发病率的形成可能是宿主和病毒双重作用的结果，它的存在导致CHC疾病进展加速，机体对抗病毒治疗的SVR降低，进一步阐明CHC患者肝脂肪变的原因和机制将有助于临床治疗CHC和清除HCV。从患者个人角度，应尽量减少和避免导致肝脏脂肪变的各种因素，并对已形成的脂肪变进行相应的治疗将有助于改善CHC患者的临床预后。