由于新的抗乙肝病毒药物的开发及临床应用，乙肝的抗病毒治疗成为乙肝治疗的重要内容。近年来我国对乙肝治疗的观念亦发生了重大改变，即不再仅仅片面强调保肝治疗，而是保肝治疗与抗病毒治疗并重。美国肝病协会于2009年9月在Hepatology杂志上刊登了慢性乙型肝炎临床指南，此指南是对2007年慢性乙型肝炎临床指南的更新，重点仍是抗病毒治疗。新的指南除增加了新的内容外，某些要点与2007年的指南相比也有变动，现将其推荐意见部分摘译如下。济南军区总医院消化内科刘长江

一.乙肝高危人群筛选的推荐意见

       1.下列人群应进行乙肝病毒检测：出生于高发（HBsAg阳性率为8%以上）或中等高发（HBsAg阳性率为2%-7%）地区的人（我国为乙肝高发地区，建议每个人进行乙肝病毒检测）；出生于美国，其父母出生于乙肝高发地区，但婴儿期未接种疫苗者；长期转氨酶升高者；需接受免疫抑制治疗者；男同性恋者；有多个性伴侣或有性传播病史者；教养所同室者；有毒品注射史者；进行透析者；HIV或HCV感染者；孕妇；乙肝患者的家庭成员、同住者以及与乙肝患者有性接触史者。以上人群应检查HBsAg和抗HBsAg抗体检测，HBsAg阴性者应接种乙肝疫苗(Ⅰ)。

二.有关健康指导和乙肝传播预防的推荐建议

       2.教育乙肝携带者如何防止乙肝病毒传播(Ⅲ)；

       3.HBV血清标记物阴性者，如果与乙肝携带者有性接触或同住则应接种乙肝疫苗(Ⅲ)；

       4.乙肝病毒感染的孕妇分娩的婴儿应当在出生时即注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，并按推荐的方案全程接种乙肝疫苗(Ⅰ)。

       5.有乙肝感染风险者，如HBsAg阳性的孕妇分娩的新生儿、医务工作人员、透析患者、乙肝携带者的性伴侣，应检测注射疫苗后应答反应情况(Ⅲ)。

      ＊接种疫苗后，乙肝携带的孕妇出生的孩子应在第9-15个月检测，其他人群应在最后一次接种后1-2个月(Ⅲ)。

       ＊长期透析的患者产生应答反应后，应每年检测应答情况(Ⅲ)。

        6.乙肝携带者应禁酒或限量饮酒(Ⅲ)。

        7.抗HBcAg抗体单项阳性者或来自低流行区且无感染乙肝病毒风险者应全程接种乙肝疫苗(Ⅱ-2)。

三.乙肝感染初始评估的推荐意见

       8.第一次诊断为乙肝感染后，初始评估包括(1)病史及体格检查；(2)肝病家族史，肝癌；(3)评估肝病的实验室检查：血常规、肝功能和凝血检验；(4)乙肝五项及HBV-DNA定量；(5)排除其他病毒感染；(6)AFP检查，对高危人群应行B超检查；(7)对符合慢性乙肝诊断标准者，考虑肝活检评估肝病分级、分期。

       9.所有感染乙肝病毒且对甲肝无免疫能力者应接种甲肝疫苗(Ⅱ-3)。

四.慢性乙肝感染者监测的推荐意见

       10.HBeAg阳性及阴性患者，如果符合慢性乙肝的诊断标准，应进行治疗评估(Ⅰ)（诊断标准：HBsAg阳性>6个月；HBV-DNA定量>20，000 IU，即105copies/mL；ALT/AST持续或间断升高；肝活检显示慢性肝炎伴中重度炎症坏死）。

       11. HBeAg阳性患者：

       ＊如果ALT水平持续正常，每3-6个月检查ALT一次；如果ALT异常，ALT检查的间隔应缩短，同时应检查HBV-DNA定量，并且每6-12个月复查HBeAg一次(Ⅲ)。

       ＊HBeAg阳性，HBV-DNA定量>20,000 IU，如果ALT在1-2×UL N （最低上限）持续3-6个月，或者HBV-DNA定量>20,000 IU，年龄>40岁，均应考虑肝活检；若果活检显示中重度炎症或明显肝纤维化，应考虑抗病毒治疗(Ⅲ)。另外，HBeAg阳性，HBV-DNA定量>20,000 IU，如果ALT>2×UL N持续3-6个月，应考虑抗病毒治疗(Ⅲ)。

       12. HBeAg阴性患者：

       ＊如果HBeAg阴性，ALT正常且HBV-DNA定量>20,000 IU/mL，应在第一年内每3个月检查一次ALT以确认为“非活动性携带状态”，以后每6-12个月复查ALT (Ⅲ)。

       ＊如果ALT/AST超过正常上限，应缩短HBV-DNA定量复查的间隔(Ⅲ)。

五.肝细胞癌筛查的推荐意见

       13.有肝癌高风险的乙肝携带者，如亚洲男性>40岁，女性>50岁，肝硬化患者，有肝癌家族史者；年龄>20岁的非洲人，年龄超过40岁携带者、持续或间断ALT升高或/和HBV-DNA定量>20,000 IU/mL，应每6-12个月检查一次超声检查以筛查肝癌(Ⅱ-2)。

       14.有肝癌高风险的乙肝携带者，如当地无超声检查条件，可定期检查AFP(Ⅱ-2)。

 六.乙肝患者抗病毒治疗的推荐意见

       15. HBeAg阳性患者的治疗

        a.如果ALT升高大于2倍正常上限或肝活检示中重度炎症，且BV-DNA定量>20,000 IU/mL，应考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。

       ＊对于代偿性肝病患者抗病毒治疗应推迟3-6个月，以观察是否自发出现HBeAg血清转换(Ⅱ-2)。

       ＊患者出现黄疸和ALT突然增高，应立即实施抗病毒治疗(Ⅲ)。

       ＊可选用已批准的7种抗病毒药物中的任何一种，优先选用pegIFN-α、替诺福韦酯和恩替卡韦(Ⅰ)。

       ＊ALT持续正常或轻度升高（<2倍正常上限），一般暂不抗病毒治疗(Ⅰ)。

       ＊如果ALT间断升高或轻微升高，特别是年龄40岁以上的患者，可考虑肝活检(Ⅱ-3)。

       ＊肝活检若证实中重度炎症坏死或明显肝纤维化，应开始抗病毒治疗(Ⅰ)。

c.对于ALT升高超过2倍正常上限的儿童，如果ALT持续异常超过6个月，应考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。

       ＊可选用IFN-α或拉米夫定治疗(Ⅰ)。

       16. HBeAg阴性的慢性乙肝患者（ALT升高大于2倍正常上限，且HBV-DNA定量>20,000 IU/mL）(Ⅰ)。

       ＊如果HBV-DNA定量介于2000-20,000 IU/mL之间，ALT临界正常或轻微异常，应考虑肝活检(Ⅱ-2)。

       ＊肝活检若证实中重度炎症或明显肝纤维化，应开始抗病毒治疗(Ⅰ)。

       ＊可选用已批准的7种抗病毒药物中的任何一种，优先考虑应用pegIFN-α、替诺福韦酯和恩替卡韦(Ⅰ)。

       17.对干扰素治疗（普通的或聚乙二醇化的）无应答者，如果符合抗病毒治疗条件，可选用核苷类似物（NA）治疗(Ⅰ)。

      18.对抗病毒治疗原发无应答者，表现为抗病毒治疗至少6个月后HBV-DNA水平下降小于2log，应换用或加用其他治疗方案(Ⅲ)。

      19.抗病毒治疗过程中出现病毒突破感染的处理（1.预防：避免不必要的治疗；用抗病毒效力强的、不易出现耐药的药物或联合治疗；对无应答者，换用其他治疗方案治疗。2.监测：治疗过程中，每3-6个月复查HBV-DNA水平（PCR法）；对于出现病毒突破者，应核实治疗的依从性；用变异分析试验确认病毒耐药。3.治疗：拉米夫定耐药者增加阿德福韦酯，或替诺福韦酯，或停用拉米夫定改用恩曲他滨200mg和替诺福韦酯300mg联合用药；阿德福韦酯耐药者增加拉米夫定，或停用阿德福韦酯改用恩曲他滨200mg和替诺福韦酯300mg联合用药；恩替卡韦耐药者改用替诺福韦酯或恩曲他滨200mg和替诺福韦酯300mg联合用药）。

       ＊应当确认患者用药的依从性，对于不按规定服药者恢复正规治疗(Ⅲ)。

       ＊如有可能，行病毒耐药基因突变检测，以鉴别是原发无应答还是病毒突破感染，确认是否存在多要耐药现象（对应用1种以上抗病毒药物者）(Ⅲ)。

       ＊对所有出现病毒突破感染的患者应考虑补救治疗措施(Ⅱ-2)。

       ＊对于没有明确治疗指征且维持代偿期肝病，可考虑停药，但必须密切观察，一旦出现严重肝炎发作立即恢复治疗(Ⅲ)。

       20.拉米夫定或替比夫定耐药的治疗

       ＊如果换用阿德福韦酯治疗，应继续应用拉米夫定(Ⅱ-3)或替比夫定(Ⅲ)，以降低过渡期严重肝炎的发生率和阿德福韦酯的耐药率。

       ＊如果换用替诺福韦酯，应继续应用拉米夫定或替比夫定，以降低替诺福韦酯的耐药风险(Ⅲ)。

       ＊如果换用恩替卡韦，应停用拉米夫定(Ⅱ-3)或替比夫定(Ⅲ)，因为继续应用拉米夫定或替比夫定，耐药菌株增加恩替卡韦的耐药风险。因为用药时间越长，恩替卡韦的耐药风险越高，故恩替卡韦不是最佳选择(Ⅱ-2)。

       21. 阿德福韦酯耐药的治疗

      ＊如果患者没用过核苷类抗病毒药，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦；或者停用阿德福韦酯，改用替诺福韦酯加拉米夫定或恩曲他滨治疗(Ⅲ)。

      ＊对于拉米夫定耐药改用阿德福韦酯又发生耐药的，可停用阿德福韦酯，应用替诺福韦酯加拉米夫定、恩曲他滨(Ⅱ-2)或恩替卡韦(Ⅲ)治疗，但应答持续时间尚不清楚。

      22.对于恩替卡韦耐药的治疗

      ＊可应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，体外试验显示对二者对恩替卡韦耐药的菌株均有抗病毒活性，但尚缺乏临床资料(Ⅱ-3)。

      23.代偿期肝硬化患者，对于ALT>2倍正常上限以及ALT正常或轻微升高但HBV-DNA定量>2000 IU/mL的，应考虑抗病毒治疗(Ⅱ-2)。

     ＊代偿期肝硬化患者治疗应首选核苷类抗病毒药物，因为IFN-α有并发肝炎发作的风险。考虑到需要长期抗病毒治疗，优先选择替诺福韦酯或恩替卡韦(Ⅱ-3)。

      24.失代偿期肝硬化患者的治疗。立即选用快速移植病毒、耐药率低的抗病毒药物（Ⅱ）。

      a.可选用拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦酯或替诺夫韦酯以减低耐药风险（Ⅱ-2）。

      b.也可单独应用恩替卡韦或替诺夫韦酯治疗，但其安全性及有效性尚缺乏临床资料（Ⅲ）。

      c.应该与肝移植中心协同进行（Ⅲ）。

      d. 不应选用IFN-α/pegIFN-α治疗失代偿期肝硬化患者（Ⅱ-3）。

      25.非活动性乙肝携带者无抗病毒治疗指征，但应该密切监视（Ⅱ-2）。

      给药方案

      26. IFN-α/pegIFN-α皮下注射用药。

     a. IFN-α成人的推荐剂量是5MU 1/日或10MU每周3次。pegIFN-2α的推荐剂量为180ug每周1次（Ⅰ）。

     b.普通 IFN-α儿童的推荐剂量是6MU/m2每周3次，最大剂量为10MU（Ⅰ）。pegIFN-α尚未批准用于儿童乙肝患者的治疗。

     c. 对于HbeAg阳性的肝炎患者，普通 IFN-α和pegIFN-α的推荐疗程分别为16周和48周（Ⅰ）。

     d. 对于HbeAg阴性的肝炎患者，普通 IFN-α和pegIFN-α的推荐疗程均为48周（Ⅰ）。

     27.拉米夫定口服给药。

      a.对于肾功能正常、无HIV感染的成人乙肝患者推荐剂量为100mg口服1/日（Ⅰ）。对于肾小球滤过率<50mL/min的患者，剂量应相应调整（30-49mL/ min：首服100mg，然后50mg每天1次；15-29 mL/min：首服35mg，然后25mg每天1次；5-14 mL/min：首服35mg，然后15mg每天1次；<5 mL/min：首服35mg，然后10mg每天1次）（Ⅰ）。

      28.阿德福韦酯口服给药。

      a. 对于肾功能正常的成人乙肝患者推荐剂量为10mg口服1/日（Ⅰ）。对于肾小球滤过率<50mL/min的患者，剂量应相应调整（20-49mL/ min：10mg口服，每2天1次；10-19 mL/min：10mg每3天1次；透析患者：10mg口服每周透析后口服1次）（Ⅰ）。

     29.恩替卡韦口服给药。

      对于肾功能正常的成人乙肝患者，如果未曾应用拉米夫定治疗，推荐剂量为0.5mg口服1/日；如果曾应用拉米夫定治疗，推荐剂量为1mg口服1/日。对于肾小球滤过率<50mL/min的患者，剂量应相应调整（30-49mL/ min：0.5mg口服，每天1次（拉米夫定耐药者0.5mg口服每天1次，或1mg口服2天1次）；10-29 mL/min：0.25mg每天1次或0.5mg口服每2天1次（拉米夫定耐药者0.3mg口服每天1次，或1mg口服每3天1次）；<10mL/min或透析患者：0.05mg口服每天1次或0.5mg每周透析后口服1次（拉米夫定耐药者0.1mg口服每天1次，或1mg每周透析后口服1次））（Ⅰ）。

     30.替比夫定口服给药。

     对于肾功能正常的成人乙肝患者，推荐剂量为600mg口服1/日；如果曾应用拉米夫定治疗，推荐剂量为1mg口服1/日。对于肾小球滤过率<50mL/min的患者，剂量应相应调整（30-49mL/ min：600mg口服，每2天1次；<30 mL/min且无透析者：600mg每3天1次；终末期肾病患者：600mg口服每4天1次）（Ⅰ）。

     31.替诺夫韦酯口服给药。

     对于肾功能正常的成人乙肝患者，推荐剂量为300mg口服1/日。对于肾小球滤过率<50mL/min的患者，剂量应相应调整（30-49mL/ min：300mg口服，每2天1次；10-29 mL/min：300mg每3天或4天1次；<10 mL/min：透析者：300mg口服每周1次，未透析者尚无推荐意见）（Ⅰ）。

    32.核苷类抗病毒药物的疗程。

     a.HbeAg阳性的慢性乙肝患者：获得HbeAg血清转换、血中检测不到HVB- DNA继续用药6个月后可停药（Ⅰ）。停药后必须密切观察是否出现肝炎复发（Ⅰ）。

     b. HbeAg阳性的慢性乙肝患者：HbsAg清除后可停药（Ⅰ）。

     c.代偿期肝硬化患者：需要长期治疗。一下情况可考虑停药：（1）HbeAg阳性的患者，获得HbeAg血清转换、血中检测不到HVB- DNA并继续巩固治疗6个月；（2）HbeAg阴性患者获得HbsAg清除（Ⅱ-3）。停药后必须密切观察是否出现肝炎复发（Ⅱ-3）。

     d.失代偿期肝硬化和肝移植后复发性肝炎，建议终生用药（Ⅱ-3）。

    七.HBV合并HIV感染的治疗。

      33.符合乙肝治疗标准的应抗病毒治疗（Ⅲ）。

      对于ALT波动或轻微升高者应行肝活检检查（Ⅱ-3）。

      34.没有进行高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）和近期不准备进行HAART治疗者，选用无抗HIV活性的药物治疗：如pegIFN-α、阿德福韦酯。虽然替比夫定无抗HIV活性，此种情况下不应选用（Ⅱ-3）。

      35.准备同时进行两种抗病毒治疗的患者，应当选用对两种病毒都有抗病毒活性的药物：拉米夫定加替诺夫韦酯或恩曲他滨加替诺夫韦酯（Ⅱ-3）。

      36.正在进行有效的HAART治疗，但治疗方案中无抗HBV活性的药物，可选用pegIFN-α、阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。

      37.对拉米夫定耐药的患者，加用替诺夫韦酯治疗（Ⅲ）。

      38.当更换HAART治疗方案时，如果病人没有获得HbeAg血清学转换并经过适当时间的巩固治疗，对HBV治疗有效的药物不应停止，除非换用另外一种有抗HBV活性的抗病毒药物（Ⅱ-3）。

     八.需接受免疫抑制治疗或细胞毒性治疗的乙肝携带者的治疗

      39.HBV感染的高危人群，在应用免疫抑制治疗或细胞毒性治疗之前应检测抗HbsAg和HBc抗体（Ⅱ-3）。

      40.需要接受肿瘤化疗或进行有确定疗程的免疫抑制治疗之前，建议进行预防性抗病毒治疗。

       a.对于HBV-DNA<2000IU/mL的患者，在化疗或免疫抑制治疗结束后用继续抗病毒治疗6个月（Ⅲ）。

       b.对于HBV-DNA>2000IU/mL的患者，应持续治疗至免疫功能正常患者的治疗终点（Ⅲ）。

       c.如果预期疗程短（<12个月）且HBV-DNA检测不到的患者，可选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定治疗（Ⅲ）。

       d.若果预期疗程较长，优先选用替诺夫韦酯或恩替卡韦治疗（Ⅲ）。

       e.考虑到骨髓抑制效应，应避免选用IFN-α（Ⅱ-3）。

九.有症状的急性乙肝的治疗。

       41.爆发性乙肝患者和迁延性、急性重型乙肝才有治疗指征（Ⅲ）。

       42.如果预期疗程较短，可选用拉米夫定或替比夫定治疗，否则，优先选用恩替卡韦（Ⅱ-3）。

        a.持续用药至HbsAg清除；对肝移植后的患者应长期治疗（Ⅱ-1）。

        b.禁用干扰素（Ⅲ）。

       附推荐意见的证据级别

级别                                 说明

Ⅰ                               随机对照研究

Ⅱ-1                             非随机的对照研究

Ⅱ-2                             队列或病例对照分析研究

Ⅱ-3                             多时间点的系列研究，明显的非对照试验

Ⅲ                               权威意见、流行病学调查