一、间质性膀胱炎概论
　　（一） 定义
　　间质性膀胱炎指膀胱粘膜通透性增加而尿液有害物质渗入粘膜下或其他非感染和非膀胱局部病变因素所致的膀胱粘膜下及膀胱壁广泛的炎症，并引起以尿频尿急和膀胱疼痛为特征的一种疾病。
　　有关疾病的名称并非完全统一，近年来国际尿控学会提出了采用膀胱疼痛综合症来代替间质性膀胱炎作为临床疾病诊断，并指出“膀胱疼痛综合症指与膀胱充盈相关的一种耻骨上疼痛，伴有昼夜尿频，并证实无感染和其他病理改变……，间质性膀胱炎的诊断需要进一步进行膀胱镜检查，有典型的膀胱镜下表现并有相关的病理诊断（也为排除性诊断）”
　　（二） 流行病学
　　由于间质性膀胱炎的病因不甚了解，许多有明确病因的泌尿外科疾病也可引起类似间质性膀胱炎的症状，因此目前主要依靠临床表现和排他性方法诊断间质性膀胱炎。由于目前尚无有效、准确和简单的方法诊断间质性膀胱炎，直接影响到间质性膀胱炎的流行病学研究。目前有关间质性膀胱炎的流行病学资料极为有限，但从现有的资料分析，间质性膀胱炎可能是泌尿外科最为忽略的一种常见病之一。
　　Oravisto早期的间质性膀胱炎流行病学资料显示，城市人口总体发病率为10.6/10万，男女之比为1:10；近期有两项研究值得关注，从中我们可以猜测膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎的发病情况，如Berger RE 报道III型前列腺炎中大约58％患者经麻醉下水扩张显示有典型的红斑症，提示大多数所谓的III前列腺炎患者的症状产生可能与膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎有关，结合III型前列腺炎占所有前列腺炎的90％的事实，我们是不是可以认为男性间质性膀胱炎的发病率应该很高而且长期被人们所忽视，也就不难理解为什么III型前列腺炎成为目前门诊的难治性疾病之一。另一项重要的相关研究是有关女性慢性盆底疼痛的调查，该研究显示美国大约15％的女性可能存在不同程度的慢性盆底疼痛，而引起慢性盆底疼痛的病因也较为复杂，与生殖系统、胃肠道、神经系统等均有一定的相关性，子宫内膜异位症是引起女性盆底疼痛最常见的病因，但该报道提供的资料显示子宫内膜异位症患者如药物治疗无效时，90％的患者可能合并间质性膀胱炎。以上与间质性膀胱炎相关的III型前列腺炎和子宫内膜异位症均为临床常见疾病，也有明确的诊断标准和相关的流行病学资料，通过对相关疾病的了解，我们也能间接地了解到我们可能忽略了膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎的严重性。
　　二、病因、病理生理及发病机制
　　（一）病因及发病机制
　　间质性膀胱炎的病因并不清楚，这也是膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎的诊断目前仍建立在排除性基础上的主要原因。对间质性膀胱炎的病因的共识是多病因所致的以尿频、尿急和膀胱疼痛为主要临床表现的综合症。从动物模型的研究看我们起码能了解到一些能引起类似间质性膀胱炎病理生理表现的致病因素。如膀胱内注射同源抗原引起细胞免疫介导的间质炎症提示可能与免疫有关；大鼠膀胱内灌注某些过敏原引起类似的炎症提示可能与过敏有关；通过各种细胞毒性物质破坏膀胱粘膜出现类似的间质炎症提示膀胱粘膜血尿屏障的破坏可能是间质性膀胱炎的发病机制之一，尤其是发现许多动物模型多出现膀胱GAG层破坏（即GP-51减少）、粘膜通透性增加、C纤维增多、P物质释放增加、肥大细胞增多即组胺释放增加等比较共性的炎症发病机制。纵观目前有关间质性膀胱炎病因的假说如感染、肥大细胞增多、神经原性病因、缺氧、尿液中抗增殖因子的增加、免疫及自体免疫、毒性物质及一氧化氮代谢异常等，可能是间质性膀胱炎病因多因素的表现，目前较为引起人们注意的是膀胱血尿屏障的破坏，膀胱通透性增加引起的一系列生物化学反应是可能造成间质性膀胱炎较为共同的途径。人们对有些特殊的疾病引起的膀胱疼痛综合症提出质疑，如红斑狼疮可引起膀胱粘膜下广泛的炎症，临床表现为间质性膀胱炎极为类似，但这种膀胱疼痛综合症有明确的病因，随着红斑狼苍的控制，尤其是甾体类激素的使用，患者的症状能得到明确而持久的缓解，因此很多学者认为将红斑狼苍膀胱病变定义为另一种疾病或合并症更为妥当。
　　（三） 病理生理
　　对间质性膀胱炎的病理生理了解，有助于认识患者症状产生的原因和目前治疗的作用机制。如图1所示人体内可能存在某种因素，破坏膀胱粘膜，造成膀胱粘膜通透性增加，尿液有害物质尤其是钾离子渗入至膀胱粘膜下，激活C纤维并使其释放P物质及其他神经多肽，激活肥大细胞和其他炎症细胞并释放组胺，引起膀胱粘膜下及膀胱壁间质出现广泛的炎症；这种广泛的粘膜下及膀胱壁间质的广泛炎症不但引起严重的尿频、尿急及膀胱疼痛症状，同时进一步恶化以上的病理生理进程，长时间的的炎症最终可能造成膀胱纤维化而失去储尿功能。
　　三、病理
　　间质性膀胱炎的膀胱大体病理有两种，一种称之为溃疡型间质性膀胱炎或典型间质性膀胱炎，大体病理表现为膀胱粘膜可见溃疡，呈慢性炎症表现；如粘膜溃疡出血、组织肉芽形成、明显的炎症浸润现象、肥大细胞增多及神经周围的浸润；另一类大体称之为非溃疡型间质性膀胱炎或非典型间质性膀胱炎，大体病理无明显的异常表现。显微形态学主要为非特异性炎性改变，肥大细胞增多可能是主要的特征性改变之一，尤其是溃疡型间质性膀胱炎粘膜及肌层的肥大细胞增多较为明显。但是间质性膀胱炎粘膜及肌层显微形态学的改变也见于众多的正常对照人群，使得人们对间质性膀胱炎的病理诊断一直持怀疑的态度。尽管两种间质性膀胱炎的大体病理形态存在不同，但研究证据显示肥大细胞的数目与患者的症状并无相关性，也可能与肥大细胞的激活状态和组胺分泌的活跃程度有关。
　　目前尽管对间质性膀胱炎的病理诊断意义有很大争议，但临床诊断仍需要进行随机活检以排除膀胱粘膜的其他病变。
　　四、临床表现
　　1、尿频、尿急及膀胱疼痛：为间质性膀胱炎最典型的症状。无论是尿频和尿急都与膀胱疼痛有关，膀胱疼痛的特点是憋尿时下腹不适，极强尿意，更严重者出现下腹疼痛；排尿后膀胱疼痛症状可缓解。由于与憋尿不适或疼痛相关症状的存在，将出现明显的尿频及尿急症状，这种尿频尿急症状与膀胱过度活动症明显不同，前者往往无急迫性尿失禁，后者则常在一次突发的尿急之后发生急迫性尿失禁。
　　2、盆底疼痛：表现为女性尿道阴道周围疼痛，男性睾丸阴茎疼痛，两性会阴部疼痛等。这种疼痛往往发生在间质性膀胱炎晚期，也可与憋尿无关。产生盆底疼痛的原因复杂，可能与中枢神经系统变化相关的膀胱疼痛放射有关，也可能为间质性膀胱炎导致盆底痉挛的所致。
　　从以上症状看，间质性膀胱炎的症状并无特异性，临床上很多下尿路疾病，如泌尿系感染、泌尿系结核、膀胱广泛原位癌等均可引起类似症状，因此间质性膀胱炎并不能仅仅依靠症状做出诊断。
　　五、诊断要点
　　（一）NIDDK（美国国立糖尿病、消化病和肾病研究所）诊断标准及其临床意义
　　为了规范间质性膀胱炎的诊断并利于临床研究，美国于1987及1988年制定并修订了有关间质性膀胱炎的诊断标准，该标准较为严格，利于临床研究的诊断标准化，但很多间质性膀胱炎早期的患者被排除在外，因此近年来备受质疑，但该标准目前仍然是间质性膀胱炎诊断的主要标准（表1）。从该诊断标准可以看出，如严格诊断间质性膀胱炎，需要利用多数的泌尿外科手段进行详尽的排他性检查。
　　（二）症状评估
　　由于间质性膀胱炎并非单一症状疾病，因此需要对其症状进行综合评估才能准确了解患者症状的严重程度。文献中有众多的症状评估问卷表，最常用的综合性症状评估表之一为O’leary and Sant 间质性膀胱炎指数
　　美国国立糖尿病、消化病和肾病研究所（NIDDK）有关间质性膀胱炎研究的诊断标准，同时满足以下两个条件：
　　1、 膀胱疼痛或尿急
　　2、典型的Hunner’s溃疡，或红斑症（310红斑/每象限， 在33个象限以上，麻醉下水扩张时）
　　出现以下任何一项可排除：
　　1、清醒状态时膀胱容量>350ml（清醒状态下采用气体或液体灌注的膀胱测压）
　　2、膀胱容量至100ml（气体灌注）或150m（液体灌注）时仍无强烈尿急感
　　3、尿动力学显示充盈期出现膀胱期相性非随意收缩
　　4、症状持续时间<9个月< p="">
　　5、无夜尿增多
　　6、抗感染、抗微生物、抗胆碱能和抗痉挛药物能缓解症状
　　7、清醒时白天排尿次数<8次< p="">
　　8、近三个月内有细菌性膀胱炎或前列腺炎
　　9、膀胱或输尿管结石
　　10、活动性生殖器疱疹
　　11、子宫、宫颈、阴道，或尿道癌
　　12、尿道憩室
　　13、环磷酰胺，或其他任何化学性膀胱炎，结核性膀胱炎，或放射性膀胱炎
　　14、结核性膀胱炎
　　15、放射性膀胱炎
　　16、膀胱良性或恶性肿瘤
　　17、阴道炎
　　18、年龄<18岁< p="">
　　（三）诊断性检查
　　1、实验室检查：尿常规、尿培养及尿细胞学检查是间质性膀胱炎排他性诊断检查中最重要的检查项目，用于除外泌尿系感染及膀胱局部病变（如膀胱癌）。
　　2、静脉肾盂造影：如尿常规可疑泌尿系特殊感染时，可行静脉肾盂造影，同时也可了解膀胱的形态，评估膀胱容量和纤维化的程度。
　　3、钾离子敏感试验（Potassium sensitive test，简称PST）：钾离子敏感试验的原理是利用间质性膀胱炎的粘膜通透性增加，膀胱内灌注钾离子后势必会引起膀胱痛觉的出现。试验可以在门诊由泌尿外科或非本专业医生执行，首先通过细尿管往膀胱内缓慢（2~3分钟）注入40毫升室温无菌液体（或无菌生理盐水），在灌注过程中让患者使用0~5分（5分最为严重）来评估基础疼痛或尿急程度。将液体保留5分钟后从尿管导出。然后灌入0.4M氯化钾溶液，灌注过程中再让患者评估疼痛及尿急程度，如果前后比较大于2分的话就提示PST阳性。将氯化钾溶液停留5分钟（除非发生严重的疼痛），将尿管拔掉后让患者排尿，再次评分。如果整个过程患者并无疼痛或尿急可认为PST阴性；如果在盐水或氯化钾溶液灌注过程中感到不适则认为可能患有IC。这个试验可以立即诱发不适感和病症的出现。PST阳性提示上皮通透性异常，是膀胱源性慢性盆腔痛的表现之一。然而，此项试验阳性不能确诊IC，因为其他膀胱疾病（如急性细菌性膀胱炎和放射性膀胱炎）亦可表现为阳性；PST阴性也不能完全排除IC。小于4％的健康人群会表现为PST阳性，而75％IC患者的PST呈阳性。PST试验是一种敏感的诊断工具，通过判定膀胱粘膜通透性异常而提示IC诊断。钾离子敏感试验适用于轻中度间质性膀胱炎患者，尤其是以膀胱充盈期下腹不适患者做该检查有一定的临床意义。
　　4、麻醉下水扩张及膀胱粘膜随机活检：NIDDK对麻醉下水扩张的操作步骤和判断标准有具体的规范。检查通常在骶麻或腰麻下进行。采用生理盐水膀胱灌注直至膀胱内压力达到80～100cmH2O（即灌注液瓶在患者耻骨联合上方80～100cmH2O）并维持1～2分钟。扩张灌注完毕并引流尽灌注液，经尿道插入膀胱镜进行检查，如发现3个象限以上均出现10个以上的出血点则为红斑症阳性。对于年龄超过40岁并且疼痛症状严重或尿细胞学检查可疑的患者应同时进行膀胱镜随机活检，从文献看这种随机活检是必要的，膀胱粘膜广泛原位癌也可能是造成顽固性下尿路症状尤其是膀胱疼痛的原因之一。麻醉下水扩张多用于诊断，也是一种治疗措施，麻醉下水扩张后部分患者的症状可有所缓解。
　　5、尿动力学检查：最初为NIDDK提倡对间质性膀胱炎进行尿动力学检查，从NIDDK间质性膀胱炎的诊断标准中可以看出排除性项目的1～3项均涉及尿动力学检查，主要用于判断膀胱的感觉和逼尿肌的稳定性。这3项排除性项目也最为引起争议。间质性膀胱炎是膀胱粘膜感觉敏感性增高的一种特殊表现，膀胱感觉过敏也可引起膀胱过度活动症。而通过尿动力学进行膀胱感觉的判断受到患者的主观感觉和理解的影响很大。因此2004年国际间质性膀胱炎咨询委员会对尿动力学在间质性膀胱炎的评估地位提出质疑，建议只有在研究者认为有必要时才行尿动力学检查，以了解有无严重的膀胱过度活动症和低顺应性膀胱。
　　六、治疗
　　（一）饮食调节
　　避免刺激性、辛辣的食物，碳酸饮料及含咖啡因的饮料可能会加重间质性膀胱炎的症状，服含钾离子的水果也应避免。
　　（二）行为治疗
　　适用于轻度间质性膀胱炎患者，通过延时排尿能降低膀胱的敏感性，而缓解尿频尿急症状。
　　（三）抗炎药物
　　1、抗组胺药物：最常用的为阿米替林，25mg/每天两次，逐渐增量能避免嗜睡和口干的副作用。该药物治疗间质性膀胱炎的机制为通过抑制肥大细胞释放组胺及抑制组胺的作用而缓解间质炎症。近年研究显示，西米替叮作为H2受体阻滞剂，也能有效治疗间质性膀胱炎，尽管需要连续服用3个月才能有明显疗效，但副作用很小。
　　2、二甲亚砜（DMSO）：DMSO治疗该病的作用机制主要与其抗炎、胶原溶解、感觉神经阻滞和镇痛有关。50％ DMSO 50ml膀胱灌注疗效高达70％。DMSO灌注方法是经尿道插管灌注，通常为每周一次，每次维持15分钟；常规灌注剂量为50％ DMSO 50ml。DMSO膀胱灌注治疗无明显疼痛反应，可采取门诊或自家灌注，除每次灌注需插尿管外，无其他严重的副作用。DMSO灌注后多数患者体液有一种大蒜样臭味，这也是不少患者拒绝该治疗的原因。
　　（四）膀胱粘膜保护制剂
　　1、口服药物
　　多硫戊聚糖钠（Sodium Pentosanpolysulphate,简称PPS，商品名ELMIRON）是一种人工合成的硫酸化多糖类物质，经口服后大约3～6％以肝素原型随尿液排入膀胱，可在膀胱粘膜上逐渐形成类似GAG层，以修补GAG层的缺失。常规推荐剂量为每次100mg，每天三次。其疗效与服用时间的长短有关，增加剂量并不能增加疗效。通常需要服用3～6个月才可能起效，总有效率最高为50％。但近年来的大宗长期临床随机对照研究显示PPS的疗效与安慰剂并无显著性差异。有关PPS的临床研究结果相互矛盾，这也可能反映了间质性膀胱炎的多病因性，依靠一种药物往往达不到理想疗效。也有文献报道同时口服盐酸羟嗪能明显提高疗效。该药物长期服用无明显的副作用，由于其有极微弱的抗凝作用，有出血倾向者慎用。
　　2、膀胱灌注药物
　　（1）肝素膀胱灌注治疗
　　自发现间质性膀胱炎可能与膀胱粘膜GAG层损害有关，肝素作为GAG层主要成分即进入人们的研究视野。现有的研究显示肝素膀胱灌注除能修复粘膜GAG层外，还具有抗炎、抑制血管生成及纤维母细胞的作用。灌注剂量10000～25000 IU，每周2～3次。文献报道肝素膀胱灌注的疗效大约为56％。肝素与DMSO联合应用能明显延长DMSO的疗效。从文献看肝素还与利多卡因及碳酸氢钠组成鸡尾酒联合治疗也取得良好的疗效。肝素膀胱灌注本身并无明显的副作用，由于肝素为抗凝制剂，尽管膀胱灌注本身并不吸收，对膀胱疼痛症状严重的患者应注意肝素不能在膀胱内维持时间过长，否则会造成间质性膀胱炎患者因过度憋尿引起的出血明显加重。
　　（2）透明质酸钠膀胱灌注治疗
　　作为膀胱粘膜GAG层的主要成分，对透明质酸钠膀胱灌注寄予厚望。从现有的临床研究看透明质酸钠40mg膀胱灌注每周一次，每次维持40～60分钟，连续12周，疗效高达71％。但目前报道的资料均为小样本随机对照临床研究，需大宗随机双盲安慰剂对照研究进一步证实其有效性。除需插尿管外，透明质酸钠膀胱灌注治疗本身并无副作用；对症状严重者采用透明质酸钠膀胱灌注比较困难，这类患者很难长时间将药物维持在膀胱内，通常需要进行麻醉下水扩张后才能实施治疗。该治疗尤其适用于轻中度的患者，可以在门诊或自家灌注治疗，也适用于麻醉下水扩张症状缓解后的疗效维持治疗。
　　（五）其他非手术治疗
　　1、麻醉下水扩张
　　早在上世纪30年代麻醉下水扩张作为间质性膀胱炎诊断方法之前就采用水扩张进行治疗。目前多将麻醉下水扩张作为诊断方法之一。由于有部分患者水扩张后症状能得到改善，因此仍有不少学者在研究麻醉下水扩张治疗的机制。近年来的研究发现，麻醉下水扩张可膀胱壁内感觉神经末梢的坏死，抗增殖因子（APF）的减低和肝素结合样生长因子（HB-EGF）的升高。延时麻醉下水扩张的初衷是期望充分发挥以上的治疗机制，采用持续扩张3小时，压力取收缩压和舒张压的平均值；结果显示一次延时麻醉下水扩张6个月有效率为60％，1年后降至43.3％。由于缺乏长期的随访和比较研究，而且目前很难评估反复多次麻醉下水扩张对膀胱功能的损害，但多数学者建议麻醉下水扩张为一种诊断性方法。
　　2、RTX膀胱灌注治疗
　　RTX（Resiniferatoxin）是一种香草类神经毒素，为P物质激动剂，通过耗竭C纤维末梢的神经介质P物质而达到阻滞C纤维的作用。小样本的临床研究显示RTX能有效缓解间质性膀胱炎的症状，但最近的大宗随机双盲研究结果并不一致，产生这种结果的原因可能还需追逆至间质性膀胱炎的多病因性，诊断方法选择和入选标准的不同常常代表了不同病因的患者群，因此有关RTX的有效性和安全性仍需进一步的临床验证。
　　3、肉毒素A膀胱壁注射治疗
　　近年来对肉毒素A治疗间质性膀胱炎的疗效引起人们的浓厚兴趣。肉毒素A能有效抑制突触前神经递质连接的乙酰胆碱的释放，但也有抗伤害感受效应的作用而阻滞C纤维传到痛觉。肉毒素A最初采用膀胱壁注射用于治疗反射亢进性神经原性膀胱炎，近年报道采用肉毒素A膀胱壁多点注射可明显缓解间质性膀胱炎的症状，有效率高达70％左右。现有的研究均为小样本临床试验，有待于大宗随机双盲的长期临床研究证实。肉毒素A膀胱壁注射引起的逼尿肌收缩无力也是人们对该治疗产生顾虑的原因之一。
　　（六）外科手术
　　1、经尿道溃疡型间质性膀胱炎电切电灼术
　　适用于溃疡性间质性膀胱炎，经尿道电切、电灼或激光气化膀胱内溃疡能有效缓解溃疡性间质性膀胱炎的症状。该术式的作用机制不明，可能与去除了膀胱内炎症反应最为严重的病灶有关。但溃疡性间质性膀胱炎（即典型间质性膀胱炎）在临床中罕见，仅占不到10％。
　　2、骶神经电刺激神经调节术
　　骶神经电刺激神经调节术作用机制不明，可能与刺激传入冲动后调节脑桥的储尿排尿中枢平衡有关，能有效抑制膀胱过度活动症的逼尿肌过渡活动。Maher CF是最早将骶神经电刺激神经调节术用于间质性膀胱炎的学者并取得了良好的疗效。而Chai TB进一步研究发现骶神经电刺激神经调节术能抑制间质性膀胱炎患者尿中APF含量，从理论上阐述了该方法治疗间质性膀胱炎的机制。骶神经电刺激神经调节术为经骶3孔植入永久性电极及于臀部植入永久性刺激器（类似心脏起博器）进行长期慢性刺激，主要刺激传入神经。该装置治疗间质性膀胱炎短期疗效显著，长期疗效有待于进一步证实。
　    3、神经切断术
　　交感神经切断术是基于脏器传入纤维通过交感神经传入，希望通过骶前神经丛的破坏而达到治疗间质性膀胱炎的目的。同样，副交感神经切断术是基于通过骶3神经根的切断，缓解因间质性膀胱炎所致的严重尿频症状。这些术式近期都有良好的疗效，但合并症严重而且长期疗效欠佳而被弃用。
　　 4、膀胱扩大术
　　多采用肠道进行膀胱扩大术，增加膀胱容量而希望缓解间质性膀胱炎的症状。尤其适用于膀胱容量减少（小于200ml）的间质性膀胱炎患者。间质性膀胱炎晚期确实存在膀胱纤维化和骶顺应性膀胱的现象，因此可加重尿频症状，严重者甚至出现上尿路功能损害；对这类患者行各种形式的膀胱扩大术可能有所帮助。由于部分患者术后仍出现疼痛现象，也学者试尝切除膀胱大部再行膀胱扩大术，可能由于三角区的存在或肠襻本身出现炎症，除增加合并症外，仍不能更有效缓解间质性膀胱炎的症状。因此膀胱扩大术仅适用于膀胱容量明显减低的少数患者。
　　5、膀胱尿道全长切除术及尿流改道术
　　膀胱尿道全长切除及尿流改道是治疗间质性膀胱炎最为极端的方法，去除了间质性膀胱炎的发病和产生症状的器官，以彻底缓解患者的疼痛。有关如何评价该术式的疗效值得商榷，因此间质性膀胱炎是一种良性疾病，影响的是患者的生活质量；而膀胱尿道全长切除术后尿流改道也会明显影响到患者的生活质量。该术式最重要的治疗目标是缓解疼痛，遗憾的是有文献报道即使切除膀胱和尿道全长仍有部分患者疼痛不能缓解，产生这种现象的原因推测与长期慢性疼痛刺激引起中枢神经系统改变有关。因此术前评估该术式是否能缓解患者的疼痛极为重要，术前骶麻对判断术后疼痛是否消失可能有所帮助。