聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗是目前公认有效的丙型肝炎标准治疗方案，但约40％的患者应用干扰素治疗后会并发甲状腺疾病，严重影响了抗病毒治疗的进行。而抗病毒治疗前的甲状腺功能状态又与治疗后甲状腺疾病的发生密切相关。因而，《丙型肝炎防治指南》将甲状腺疾病列为抗病毒治疗的相对禁忌证。武汉协和医院感染科易建华

一、丙型肝炎相关甲状腺功能异常

    肝脏是甲状腺激素代谢转化和排泄的主要器官，也是合成甲状腺结合球蛋白（TBG）的场所。一方面甲状腺激素的脱碘作用是由肝脏合成的5’-脱碘酶催化，T4经5’-脱碘酶作用转化为T3，肝病患者由于肝细胞大量受损，而5’-脱碘酶活性降低，使外周组织T4转化为T3减少，因而肝病患者低T3情况多见；另一方面，肝脏病变时血浆TBG浓度改变，并可能存在T4与TBG结合的抑制物，使血中结合型与游离型甲状腺素比例失调，反馈调节进而可能影响甲状腺激素水平。

    Antonelli等对630例未经干扰素治疗的丙型肝炎患者进行甲状腺激素水平检测发现，甲减者占13％；而且甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性率为17％，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率为21％。因此认为，HCV感染与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的发生相关。国内有关研究也表明，约12％的丙型肝炎患者出现甲状腺疾病，以甲减及亚甲减多见（分别占5.3％、4.5％），也可表现为甲亢（约2.3％）及低T3综合征。TPO是甲状腺激素合成的关键酶，是引起AITD的重要自身抗原，可以刺激机体产生抗TPOAb，后者通过激活补体、ADCC作用及致敏的T杀伤细胞等引起甲状腺滤胞损伤，间接抑制甲状腺素合成，导致甲状腺功能减退；TGAb是甲状腺滤泡内TBG进入血液后所产生的抗体，可催化TBG水解致血液和甲状腺中TBG减少，从而使T3、T4合成减少。研究发现丙型肝炎患者TGAb、TPOAb显著高于正常人群，一方面可能是肝损伤致甲状腺功能紊乱，引起TGAb、TPOAb升高；另一方面已有文献报道丙型肝炎容易诱发包括AITD在内的多种免疫相关疾病，从而引起TGAb及TPOAb的显著改变。

    慢性丙型肝炎患者甲状腺疾病的发生率明显高于普通人群，其临床类型多样化，可表现为甲减、亚甲减或甲亢，以前二者更为多见，故丙型肝炎患者抗病毒治疗前应进行甲状腺激素及甲状腺自身抗体的检测。

二、干扰素治疗对甲状腺功能的影响

    干扰素对甲状腺功能影响的报道较多。在丙型肝炎抗病毒治疗过程中，干扰素诱发甲状腺疾病的发生率约在2％-20％。干扰素可增强甲状腺细胞MHC-Ⅰ表达，大剂量的淋巴因子治疗可加重原有甲状腺炎。研究发现，丙型肝炎治疗中干扰素诱发的AITD患者HLA-A2、B46和Cw7增高；干扰素治疗对于甲状腺功能的影响与细胞因子的激活也有关系。此外，免疫细胞产生的细胞因子如干扰素既能模拟促肾上腺皮质激素的作用促进肾上腺皮质产生类固醇激素，也能模拟甲状腺刺激因子促进甲状腺细胞对碘的吸收，从而直接抑制甲状腺激素的合成与释放。

    AITD是干扰素治疗过程中最常见的不良反应之一。其机制尚不十分清楚，可能与干扰素诱导自身免疫及生成甲状腺自身抗体有关。治疗前的自身抗体与TGAb、TPOAb阳性及甲状腺功能异常的发生、发展密切相关，其机制可能是干扰素增加了细胞表面MHC-Ⅰ的表达，使免疫耐受状态解除，导致TGAb、TPOAb等破坏性抗体形成；干扰素刺激B细胞和巨噬细胞增生，使其功能亢进也是致甲状腺功能异常的原因之一。

三、丙型肝炎合并甲状腺功能异常的处理

    尽管《丙型肝炎防治指南》将甲状腺疾病列为抗病毒治疗的相对禁忌证，但有研究认为原有甲减并不是干扰素治疗的禁忌证，且继发甲亢的可能性较低，即使原有甲状腺功能减退加重，经替代治疗后对机体的影响也较小。治疗前甲状腺肿大、女性以及甲状腺自身抗体阳性是发生甲减的预测因素。原有甲亢患者特别是促甲状腺激素受体抗体（TRAb）阳性者，目前认为干扰素治疗应慎重，因为可能诱发Graves病，导致严重代谢紊乱，加重患者的肝功能异常，使治疗更为复杂。对于治疗过程中新发的甲亢，应视其临床表现决定治疗原则。甲状腺抗体TGAb、TPOAb是干扰素治疗后甲状腺疾病发生、发展的预测因素，有关TRAb对治疗的指导作用则未见报道，但是结合临床，对TRAb阳性的甲亢者不建议继续使用干扰素治疗；TRAb阴性者可以对症治疗的同时继续干扰素治疗，并严密监测甲状腺功能和患者状况。

1．丙型肝炎干扰素治疗过程中甲状腺功能的监测

    丙型肝炎患者干扰素治疗前应检测甲状腺激素及甲状腺自身抗体，若：①TSH正常且甲状腺自身抗体阴性，则每三月随访一次TSH直至干扰素治疗结束。干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb，如异常则行相关处理；②TSH正常而甲状腺自身抗体阳性，则每两月随访一次TSH直至干扰素治疗结束。干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb，如异常则行相关处理；③TSH异常而甲状腺自身抗体阳性或阴性，则应进一步明确甲状腺功能异常的种类并相应处理。

2．丙型肝炎合并甲状腺功能减退的处理

    甲减患者应检测甲状腺自身抗体，若：①甲状腺自身抗体阴性，则以左甲状腺素短期治疗并严密监测甲状腺功能，继续干扰素治疗；②甲状腺自身抗体阳性，则以左甲状腺素长期治疗并严密监测甲状腺功能，继续干扰素治疗。

3．丙型肝炎合并甲状腺毒症的处理

    甲状腺毒症且无症状者，无需针对性治疗，但应监测甲状腺功能并继续干扰素治疗。甲状腺毒症有症状者应加用β受体阻滞剂治疗，若：①症状控制，则β受体阻滞剂治疗的同时继续干扰素治疗并监测甲状腺功能；②症状不能控制，则停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常。

4．丙型肝炎合并Graves病的处理

    Graves病患者病情较轻者，应在抗甲状腺药物治疗的同时严密监测甲状腺功能并继续干扰素治疗。Graves病患者病情较重者，则应停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常，必要时予以放射性碘治疗。

    总之，丙型肝炎合并甲状腺功能异常者是否是干扰素治疗的禁忌证，应具体问题具体分析，在患者知情同意、安全的前提下进行规范的治疗(包括抗病毒和治疗甲状腺疾病)，则有希望获得持久病毒学应答。

（本文于2012年11月发表于中国医学论坛报）