亚洲类风湿关节炎治疗推荐初稿贵阳中医二附院风湿免疫科安阳

  在今年亚太风湿病联盟（APLAR）年会的类风湿关节炎（RA）领域，最受关注的是香港大学刘泽星（CS Lau）教授汇报的亚洲RA治疗推荐的初稿，该推荐由中国、日本、印度等13个亚太国家和地区组成的工作组完成。

一般治疗策略

    RA的治疗目标是达到持续的疾病缓解或低疾病活动度。RA一经诊断应立即开始治疗，治疗方案由医生和患者沟通后共同决定。

    治疗方案的选择应基于疾病的活动度以及有无不良预后因素和共患疾病。预后不良因素包括类风湿因子（RF）或抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性、血沉或C反应蛋白（CRP）升高、影像学上有关节侵蚀的表现或关节破坏进展（2B）。

    所有患者随访中应评估疾病的关节外表现、共病、感染（如结核及肝炎）情况，了解疫苗接种状况及特殊情况（如妊娠、哺乳）的信息。筛查骨质疏松和心血管疾病。（2B）

    如果病情持续缓解6个月，糖皮质激素和非类固醇类抗炎药（NSAID）可以减量至停用。

    如果停用NSAID、糖皮质激素及生物改善病情抗风湿药（bDMARD）后仍维持缓解6～12个月，医生同患者商讨后可以谨慎逐渐减用合成DMARD（cD MARD）（4D）。

关于NSAID

    NSAID没有改变病情、延缓RA进展的作用（1A）；非选择性NSAID和环氧合酶-2（COX-2）抑制剂应该使用最低有效剂量，以及病情允许的最短时间（4D）；非选择性NSAID和COX-2抑制剂治疗前应评估胃肠道、心血管（1A）及肾功能（2B）。糖皮质激素

    不推荐口服糖皮质激素单药治疗RA（4D）；为控制活动性RA，口服糖皮质激素可以联合cDMARD使用（1A）；早期RA，加用小剂量糖皮质激素（泼尼松龙≤7.5mg/d）可延缓影像学进展（1A）；在病情允许的情况下，糖皮质激素应使用最低剂量，并尽快减量（4D）。

合成改善病情抗风湿药（cDMARD）

    RA一经诊断应尽快开始cDMARD单药或联合治疗（1A）。

    甲氨蝶呤（MTX）是RA首选的cDMARD，并被认为是“锚定药”（1A）；对不能耐受MTX者，可以接受其他cDMARD治疗，如来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹为一线选择药物（1A），在一些亚太国家，可以选用布西拉明、艾拉莫德、环孢素、硫唑嘌呤、注射金制剂或他克莫司（1B）。

    MTX治疗前应进行全血细胞分析、肝肾功能、病毒性肝炎血清学及胸片检查（2B）。

    活动性RA，尤其有预后不良因素的，应联合cDMARD治疗（1B）；如果MTX没有禁忌，应将MTX做为联合治疗的锚定药物（1A）；MTX单药治疗未完全缓解的患者，cDMARD的三联治疗将是有效的选择（1B）。

    开始治疗或更改方案后每1～3个月应评估病情直到完全缓解或低度活动（1A）；病情处于缓解或低疾病活动度时，可以每3～6个月进行随访（4D）。

    如果合适剂量的两种标准cDMARD联合治疗6个月仍未达到疾病缓解或低度活动，认为是cDMARD治疗失败（1A）；被认为cDMARD治疗失败的药物之一必须是MTX，除非MTX有禁忌（1A）。

生物改善病情抗风湿药（bDMARD）

    当cDMARD治疗不充分或不耐受时，可用bDMARD治疗。（1A）

    疾病活动且有预后不良因素或不能使用cDMARD者，可早期使用bDMARD。（4D）

    使用bDMARD治疗前应获取患者是否存在活动性或现症感染、共病、疫苗接种、妊娠及可能禁忌证方面的信息（1A）；bDMARD治疗前应筛查结核、乙肝及丙肝。

    应避免使用bDMARD的情况有：急、慢性感染，包括过去12个月内的关节感染；实体或血液系统肿瘤（治疗并缓解5年以上的基底细胞癌除外）；癌前病变；脱髓鞘病变；严重心功能不全（FCⅢ或Ⅳ）；妊娠及哺乳者；低丙种球蛋白或免疫抑制者（低CD4和CD8计数）。（3-4，C-D）

    bDMARD治疗前至少4周接种肝炎病毒疫苗。（3-4，C-D）

    bDMARD联合MTX治疗更有效（1A）；如果MTX有禁忌或不耐受，应联合其他cDMARD（1A）。

    bDMARD的选择包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗及托珠单抗（1A）；一种bDMARD治疗6个月仍未缓解，可转换为另一种bDMARD（3C）；病情达到缓解，可考虑减量（1A）；病情缓解超过12个月，可考虑停用bDMARD（2B）。

bDMARD在特殊情况下的使用

    结核bDMARD治疗前推荐进行结核筛查（2B）；所有潜在结核感染者均应接受预防性抗结核治疗（2B）；活动性结核经充分治疗后方才考虑bDMARD（3C）。

    病毒性肝炎bDMARD治疗前应筛查乙肝和丙肝（4D）；对活动性或未治疗的慢性乙肝和活动性丙肝患者应避免使用bDMARD。

    其他活动性感染是bDMARD治疗的禁忌证（1A）；当临床怀疑合并感染，bDMARD治疗应停止并进行适当诊治（1A）。

    当怀疑合并肿瘤，应具体患者具体分析，并同肿瘤医生和患者讨论后决定（4D）；当面临择期较大手术，bDMARD应在手术前停用2～4个半衰期（2B）。

    bDMARD治疗期间应避免妊娠和哺乳，育龄期女性强烈推荐避孕（4D）。

    bDMARD治疗前至少4周接种疫苗，治疗期间绝对禁忌接种活疫苗或减毒疫苗。

关于RA治疗的大会发言

    北京大学人民医院栗占国教授指出，RA是我国致残的重要疾病之一，目前RA缓解率远不能令人满意，治疗上仍存在不规范。栗教授强调，在日常医疗实践中，要依据RA治疗指南或推荐，对患者采用早期治疗、联合强化治疗以及个体化治疗的策略。早期治疗的预后明显好于延迟治疗者。cDMARD联合或cDMARD与bDMARD的联合治疗，在延缓关节侵蚀进展均优于单药治疗。

    栗教授指出，最近有研究比较了MTX联合柳氮磺吡啶及羟氯喹的三联治疗同MTX联合生物制剂依那西普治疗的疗效，两组患者间的28个关节疾病活动度（DSA28）评分缓解率无差异。

    对TNF-α抑制剂无效的患者，可以选择白介素（IL）-6抑制剂（托珠单抗）及JAK-3抑制剂（托法替尼）。此外，在RA患者的诊疗中要考虑到其合并疾病、并发症等因素，进行个体化治疗，目标是达到疾病完全缓解或低疾病活动度。

    印度学者汉达（R Handa）教授说，生物类似物是原研生物药品的仿制品，因成本低很具吸引力，但药品的制造过程复杂，其中的轻微修改即有可能会导致药品的生物活性和免疫原性发生重大改变。不同于化学合成药物，生物仿制药需要更广泛的临床前的理化和生物学特性数据来验证其生物等效性。

    欧洲药品管理局（EMA）和美国食品与药物管理局（FDA）已经有审批生物类似物的流程。但生物类似物与原研生物药品两者相互替换的可行性或（和）可取性仍待研究。

关于RA治疗的部分口头发言

    松原（T Matsubara）等报告了baricitinib（一种新的口服JAK1/JAK2抑制剂）治疗日本人群中MTX治疗反应不充分RA患者的结果。这是一项双盲Ⅱ期研究，145例患者被随机分为baricitinib4mg组、8mg组和安慰剂组，结果为，治疗12周时，67%和88%的4mg组和8mg组患者达到美国风湿病学会（ACR）改善标准20%（ACR20），明显高于安慰剂组（30%），DAS28-CRP、简明疾病活动指数（SDAI）和改良健康评估问卷（HAQ-DI）评分等指标亦好于安慰剂组。治疗组患者的不良事件发生率同安慰剂相似，均为轻度，没有机会性感染和死亡。

    俄罗斯阿特鲁科维奇（Y Atrushkevich）等报告了有无类风湿结节的RA患者的异同。即两组患者的DSA28相似，但有皮下结节患者关节外表现淋巴结肿大（9.4%）、虹膜睫状体炎（2.4%）、多发性周围神经病（3.5%）及皮肤血管炎（8.2%）更常见，且RF滴度较高、IgG水平低和CD3+外周血淋巴细胞（PBL）少，无类风湿结节者非特异炎症更突出（如发热、体重下降及营养不良等）。