从上世纪40年代开始,内分泌治疗(包括手术或药物去势、雄激素受体拮抗剂、以及其他抗雄激素药物)已经成为了晚期转移性前列腺癌的一线治疗方案。现阶段内分泌治疗的方法包括:①去势;②最大限度雄激素阻断;③间歇内分泌治疗;④根治性治疗前新辅助内分泌治疗;⑤辅助内分泌治疗。
1、 去势
1、1、 手术去势
一直被认为是治疗晚期前列腺癌的金标准。去势手术后,肿瘤迅速缩小,80%的骨转移患者疼痛减轻,尿道梗阻症状得到改善,90%的局限前列腺癌患者术后PSA降至正常,70%的患者术后PSA不能测到。但此术只对雄激素依赖性前列腺癌有效,对雄激素非依赖性前列腺癌无效。因睾丸切除后,癌细胞并未全部凋亡,仍有雄激素非依赖性细胞存活下来,所以去势只能暂时缓解,约10%~20%的患者能存活5年,患者最终死于前列腺癌。
1、2、 药物去势
黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是人工合成的黄体生成素释放激素,已上市的制品有:亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)。在注射LHRH-a后,睾酮逐渐升高,在1周时达到最高点(睾酮一过性升高),然后逐渐下降,至3~4周时可达到去势水平,但有10%的患者睾酮不能达到去势水平。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。有文献报道用这些药物治疗晚期前列腺癌安全有效,可以替代睾丸切除术。
1、3、 雌激素
雌激素作用主要是抑制睾丸类固酮,最常用的有己烯雌酚、戊酸雌二醇等。有报道每日3mg的己烯雌酚即可使血中睾酮极度降低,如同睾丸切除术后的水平。但心血管方面的不良反应明显增加。尽管应用小剂量己烯雌酚(如1mg/天),且同时应用低剂量华法林(1mg/天),或低剂量阿司匹林(75~100mg/天)预防,心血管方面的不良反应仍较高,因此,在应用是应慎重。雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。
2、 最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade,MAB)
1945年,Huggins等开始在临床中引入雄激素全阻断(TAB)的概念,即在去势手术后再行双侧肾上腺切除术,以期完全去除雄激素,但由于病残率和死亡率较高,这一方法未能被广泛采用。MAB治疗同时去除或阻断了睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。临床常用的方法有睾丸切除或LHRH类似物加抗雄激素制剂(主要有类固醇类药物和非类固醇药物)以阻断外周雄激素的作用,例如氟他胺、尼鲁米特及康士得等。研究表明合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法,与单纯去势相比可延长总生存期3~6个月,平均5年生存率提高2、9%,对于局限性前列腺癌,应用MAB疗法时间越长,PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB疗法,相对于单独去势可使死亡风险降低20%,并可相应延长无进展生存期]。
3、 根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormornal therapy,NHT)
根治术前新辅助内分泌治疗指在根治性前列腺切除术前,对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗,以减少肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率,进而延长生存率。有文献报道,T2期是新辅助治疗的最佳适应证,能显着降低切缘阳性率,而T1、T3期是相对适应证,切缘阳性率改变不明显。方法多采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法,也可单用LHRH-a、抗雄激素药物或雌二醇氮芥,但MAB方法疗效更为可靠。时间3~9个月。新辅助治疗可能降低临床分期,可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率,减少局部复发率,长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期,而对总存活期的作用需更长时间的随访。新辅助治疗不能降低淋巴结和精囊的浸润。
4、 间歇内分泌治疗(intermittent hormonal therapy,IHT)
1992年Beginning首次进行了间歇性抗雄激素治疗临床试用,开始治疗时应用雄激素联合阻断,血清PSA降至4ng/ml后,停止治疗行临床观察,待PSA回升至10ng/ml以上时再应用抗雄激素治疗,据初步观察,该治疗对患者的生存率及肿瘤紧张没有明显不良反应,但明显的延长了肿瘤对雄激素的依赖时间。国内推荐停药标准为PSA≤0、2ng/ml后,持续3―6个月,PSA升至4ng/ml后开始新一轮治疗。治疗模式:多采用MAB方法,也可用药物去势(LHRH-a)或甾体类醋酸环丙孕酮(CPA)。研究表明间歇内分泌治疗可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性,延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时间,从而可能延长患者的生存期。同时也存在是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展的风险。
5、 前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvant thormonal therapy,AHT)
辅助内分泌治疗针对的是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞,以及原始治疗区域以外的潜在病变,目的是提高患者总生存率和无瘤生存率。多数文献报道AHT治疗能延缓疾病进展时间,但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等,目前尚无定论。多数主张术后或放疗后即刻开始。辅助治疗适用于以下级别肿瘤:(1)术后病理切缘阳性;(2)术后病理淋巴结阳性(pN+);(3)术后病理证实T3 期(pT3);(4)≤T2伴高危因素。治疗模式可采用MAB方法、药物去势(LHRH-a)或抗雄激素(anti-androgens)类药物。
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